È così definito il danno senza lesione di massa che avviene nel SNC del 25% circa dei soggetti che subiscono un trauma cranico grave. Un terzo dei pazienti affetti da DAI muore e questo tipo di danno è la maggior causa di stato vegetativo persistente o di grave disabilità, che si ha nel 4% e nel 15% rispettivamente dei pazienti con trauma cranico grave. Il DAI causa interruzioni permanenti e irreversibili degli assoni. Gli aspetti radiologici includono lesioni focali nel corpo calloso e nella zona adiacente ai peduncoli cerebellari superiori e piccole emorragie profonde. Il processo degenerativo avviene in 24-72 ore e nelle fasi precoci si osserva una rottura delle proteine citoscheletriche assonali, con rigonfiamento mitocondriale transitorio e reversibile. Contemporaneamente, si può osservare un rigonfiamento assonale microscopico che prende l’aspetto di masse eosinofile (cosiddette palle di retrazione). Dopo alcune settimane, agglomerati di microglia sono riscontrabili nella sostanza bianca, unitamente ad astrocitosi e macrofagi contenenti lipidi. Non esiste terapia specifica.