Il sertindolo è un nuovo antipsicotico, derivato fenilindolico, che lega con elevata affinità i recettori serotoninergici di tipo 2 (5-HT2), i recettori dopaminergici di tipo 2 (D2) e i recettori adrenergici di tipo a1, mentre presenta bassa affinità per i recettori a2-adrenergici, per i recettori istaminergici di tipo H1, per i recettori sigma, per i recettori serotoninergici tipo 5-HT1a, per i recettori colinergici di tipo muscarinico e per quelli b-adrenergici.Il sertindolo è assorbito con relativa lentezza dopo somministrazione orale, raggiungendo il massimo della concentrazione plasmatica (Tmax) dopo 10 ore circa. Presenta allo steady state una farmacocinetica lineare, cioè con un rapporto proporzionale fra dose somministrata e livelli plasmatici, dimostrando una discreta variabilità interindividuale, legata al polimorfismo delle isoforme 2D6 e 3A del citocromo P450 (vedi oltre). Il cibo non modifica l’entità dell’assorbimento.Il sertindolo si lega alle proteine plasmatiche all’intorno del 99% ed è in grado di penetrare negli eritrociti con un rapporto sangue-plasma di 1:1. Passa rapidamente la barriera emato-encefalica, la placenta e può essere escreto nel latte umano. Nel plasma sono stati identificati due metaboliti, non clinicamente attivi, del sertindolo, rappresentati dal deidrosertindolo e dal norsertindolo.Il metabolismo del sertindolo a livello del citocromo P450 avviene a livello degli isoenzimi 2D6 e 3A: i metabolizzatori lenti dell’isoenzima 2D6 dimostrano una clearance del sertindolo pari a circa la metà o un terzo rispetto ai metabolizzatori rapidi. Differenze interindividuali nella clearance del farmaco possono essere prevedibili in base al rapporto metabolico deidrosertindolo/sertindolo.A tale proposito, inibitori e substrati del CYP3A, quali ad esempio macrolidi e calcio antagonisti, riducono la clearance del sertindolo di meno del 25%, mentre potenti inibitori del CYP2D6, quali fluoxetina e paroxetina, la riducono del 50%. Al contrario, farmaci induttori enzimatici, quali la fenitoina e la carbamazepina, possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sertindolo dal 30% al 50%.L’emivita plasmatica di eliminazione del sertindolo è di 3 giorni circa, con la principale via di eliminazione attraverso le feci, con solamente il 4% del farmaco e dei metaboliti eliminata per via urinaria. Lo steady state dopo somministrazioni ripetute viene raggiunto dopo 7-14 giorni. I parametri farmacocinetici del sertindolo non sono dunque modificati nei casi di insufficienza renale o nei pazienti in emodialisi.Essendo invece soggetto di elevato metabolismo epatico, la sua clearance negli epatopatici risulta dimezzata rispetto ai soggetti sani, per cui pazienti con epatopatia lieve e media necessitano di dosi ridotte di farmaco e di un loro incremento più graduale. Il sertindolo è comunque controindicato negli individui con grave epatopatia.Il sertindolo, a dosaggi abitualmente compresi fra 12 e 20 mg/die, si è dimostrato di pari efficacia rispetto all’aloperidolo (dosaggio 10 mg/die) sui sintomi positivi della schizofrenia e superiore all’aloperidolo nel ridurre i sintomi negativi.Il trattamento va iniziato con 4 mg/die, per via orale, una sola volta al giorno, il primo giorno, e va proseguito con un aumento graduale delle dosi di 4 mg ogni 4-5 giorni sino al raggiungimento della dose ottimale, abitualmente compresa fra 12 e 20 mg/die.A causa dell’azione bloccante sui recettori a1 è riscontrabile, specie nelle fasi iniziali, in caso di rapido incremento posologico e a dosaggi superiori agli 8 mg, la comparsa di un’ipotensione ortostatica, sovente accompagnata da una tachicardia compensatoria. Con il protrarsi del trattamento, si instaura tolleranza a tali effetti nell’arco di alcuni giorni: è opportuno tuttavia un monitoraggio della pressione arteriosa nella fase di incremento della dose e nel primo periodo della fase di mantenimento.Il sertindolo può inoltre potenzialmente indurre un modesto prolungamento dell’intervallo QT, che rappresenta la fase di ripolarizzazione ventricolare nel tracciato elettrocardiografico. Risulta quindi controindicato nei pazienti con prolungamento basale dell’intervallo QT, oppure affetti da malattie cardiache rilevanti o portatori di ipokaliemia non corretta. Per tali problemi di potenziale cardiotossicità, il sertindolo è stato temporaneamente sospeso dal commercio, in attesa di un approfondimento della sicurezza di impiego. In caso di trattamento diuretico, durante terapia con sertindolo, è opportuno impiegare un risparmiatore di potassio.Al dosaggio di 12-24 mg/die l’incidenza di effetti extrapiramidali risulta analoga a quella osservata con il placebo.Gli effetti collaterali più frequenti sono: cefalea (35%), insonnia (31%), congestione nasale (29%), riduzione del volume dell’eiaculato (20%), vertigini (15%), secchezza delle fauci (12%), incremento ponderale (4%) e prolungamento dell’intervallo QT dell’ECG (2%).In alcuni studi a breve termine sono stati evidenziati incrementi significativi della prolattinemia rispetto al placebo, mentre negli studi a lungo termine non sono stati osservati incrementi dei livelli medi di prolattina.In caso di sovradosaggio acuto (peraltro attualmente di casistica limitata) sono stati associati segni e sintomi quali sonnolenza, disturbi del linguaggio, tachicardia, ipotensione e prolungamento transitorio dell’intervallo QT. Alcuni casi, con dosi stimate sino a 240 mg, hanno dimostrato un recupero senza sequele.