POLINEUROPATIE AMILOIDOTICHE

Si tratta di malattie sporadiche o ereditarie, trasmesse con carattere autosomico dominante con penetranza elevata, caratterizzate da depositi di sostanza amiloide nel tessuto nervoso periferico. Sono comprese quindi tra le amiloidosi , malattie ben note dal punto di vista biochimico, ma di incerta patogenesi.Amiloidosi è un termine generale che descrive varie condizioni patologiche, con caratteristiche cliniche anche molto diverse, accomunate dal riscontro di depositi di sostanza amiloide in tessuti diversi. L’amiloide è costituita da catene proteiche fibrillari, non ramificate, che presentano una conformazione sterica “a foglietto pieghettato” (beta-pleated sheet), la quale è probabilmente responsabile della caratteristica affinità per le colorazioni con rosso Congo, con birifrangenza verde alla luce polarizzata, e della resistenza di questi depositi alla solubilizzazione e alla digestione proteolitica. Nelle diverse malattie i depositi sono costituiti da proteine diverse che si depositano nei tessuti in seguito a modificazioni che le rendono insolubili. A seconda del tipo di amiloidosi, la compromissione del nervo periferico può essere un aspetto preminente del quadro clinico o essere del tutto assente.La classificazione delle polineuropatie amiloidotiche secondo Harper distingueva:1. Polineuropatie amiloidotiche familiari (FAP):tipo I (forma portoghese, svedese, giapponese)tipo II (forma dell’Indiana/svizzera e del Maryland/tedesca)tipo III (forma dell’Iowa/scozzese-inglese-irlandese)tipo IV (forma finlandese)2. Polineuropatie amiloidotiche acquisite:immunociticareattivaparaneoplasticaUna classificazione più corretta potrebbe attualmente tenere conto del tipo di proteina presente nei depositi come amiloide:nelle forme immunocitiche si tratta di catene leggere (AL) delle immunoglobuline: l’amiloidosi è di tipo generalizzato e la polineuropatia periferica è riscontrabile solo nel 20% dei pazienti e solo nel 10% è sintomatica;nelle forme reattive si tratta di una proteina circolante nel siero (sAA) che raramente si deposita nei nervi periferici;nelle forme paraneoplastiche, associate di solito a ipernefroma, si tratta ancora di AL generate da una risposta plasmocitica indotta dal tumore;nelle FAP l’amiloide è costituita da transtiretina (TTR) nei tipi I, II e IV e da una apolipoproteina A-1 nel tipo III.La transtiretina, o prealbumina legante la tiroxina, è una proteina plasmatica di 56 kDa composta da 4 subunità identiche, sintetizzata nel fegato, catabolizzata in fegato, muscolo e cute, altamente conservata dal punto di vista evoluzionistico. Svolge funzione di proteina di trasporto indipendente di due sostanze: la tiroxina (e, con minore affinità, la tireoglobulina) e il retinolo. Pare avere, inoltre, un ruolo nelle funzioni del timo. La principale sede di sintesi extra-epatica è costituita dai plessi corioidei da cui è secreta nel liquido cefalo-rachidiano. È invece scarsamente presente nel parenchima nervoso. Sedi di sintesi minori sono il pancreas, il testicolo, le cellule cromaffini del tratto gastrointestinale: ciò ne consente un utilizzo come marker molto affidabile di tumori carcinoidi e dei plessi corioidei. Infine, un’importante concentrazione di TTR è stata osservata nell’epitelio pigmentato della retina.Tali caratteristiche biologiche giustificano in gran parte il quadro clinico delle FAP, in cui è presente in forma eterozigote un gene mutato per la TTR. Le sostituzioni aminoacidiche in questo gene, localizzato sul cromosoma 18, lo rendono suscettibile di essere evidenziato mediante analisi di restrizione, utilmente impiegate sia nella diagnosi prenatale, sia nella determinazione di eterozigosi in membri ancora asintomatici di famiglie affette.FAP I o m. di Andrade. Descritta da questo autore nel 1952 in alcune famiglie portoghesi, è stata in seguito riconosciuta in Giappone e in singoli casi in Svezia, Italia, Grecia e Brasile. In tutte queste regioni la mutazione responsabile della malattia è la stessa (metionina per valina in posizione 30), ma l’espressione clinica leggermente diversa. In particolare, l’età di insorgenza nella forma giapponese (IV-V decade) è quasi 20 anni più tardiva rispetto alla forma portoghese (II-III decade). Le prime manifestazioni della malattia sono costituite da una polineuropatia sensitiva distale agli arti inferiori (parestesie anche dolorose, ipoestesia termica e dolorifica, fino alla formazione di ulcere trofiche) e da una polineuropatia autonomica (impotenza, ipotensione ortostatica, atonia del tratto gastrointestinale). Successivamente, si evidenziano amiotrofia e deficit motori con decorso ascendente e diminuzione dei riflessi osteo-tendinei, coinvolgimento del corpo ciliare con anisocoria e infossamento delle pupille, disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca. Tardivamente, può comparire insufficienza renale. L’evoluzione è di 15-20 anni circa e l’exitus avviene per infezioni intercorrenti o per cardiomiopatia. La diagnosi si basa sulla biopsia cutanea, ma depositi di amiloide vengono riscontrati anche in testicolo, muscolo liscio, parete vasale, rene, milza, tiroide, cuore e in vari segmenti del tubo digerente. Il fegato è relativamente risparmiato. Il sistema nervoso è colpito solo sul versante periferico, in particolare a livello dei gangli sensitivi e autonomici spinali. Dubbio è il riscontro di minimi depositi tra le fibre nella biopsia del nervo.FAP II. Descritta da Rukavina in famiglie dell’Iowa di origine svizzera e in famiglie del Maryland di origine tedesca. È legata a una mutazione della TTR in posizione 84 (isoleucina al posto di una serina). Esordisce nella IV-V decade di vita con una s. del tunnel carpale. Dopo 5-10 anni si manifesta una polineuropatia diffusa a predominanza sensitiva, con maggiore interessamento degli arti superiori, associata a disturbi del visus per opacità vitreali da deposito di amiloide. Successivamente compaiono turbe disautonomiche con sintomi gastrointestinali, epato-splenomegalia e cardiomiopatia restrittiva, che è spesso causa della morte.I maschi sembrano essere più gravemente affetti delle femmine. L’evoluzione è di 16-35 anni.Depositi di amiloide si trovano in miocardio, lingua, laringe, pancreas, polmoni, prostata, ghiandole surrenali.FAP III. Descritta da Van Allen in famiglie dell’Iowa di origine scozzese, inglese e irlandese. I depositi di amiloide, osservati in nervi periferici, radici, gangli, tronchi simpatici, leptomeningi e plessi corioidei, sono costituiti da una variante dell’apolipoproteina A1. È nota come forma generalizzata, in quanto esordisce nella IV decade con una polineuropatia sensori-motoria distale ai 4 arti, a lenta evoluzione, invalidante solo in fase tardiva. Si associano cataratta, sordità, ulcera peptica e altri sintomi gastrointestinali, raramente viene riportata impotenza. La morte è spesso dovuta a insufficienza renale cronica.Vi è una preponderanza di maschi affetti, ma è stata esclusa una trasmissione legata al cromosoma X.FAP IV. Conosciuta come forma finlandese. I depositi di amiloidi, osservati in perinevrio, leptomeningi e pareti dei vasi meningei, sono costituiti da TTR mutata. Esordisce nella III decade di vita con sintomi oculari: tipica è la distrofia corneale a lattice, seguita da ulcerazioni e, in un quarto dei casi, da glaucoma cronico. Sono interessati i nervi cranici, soprattutto il faciale e l’VIII paio, mentre la neuropatia periferica è lieve e tardiva. Si osservano inoltre cutis laxa e spessa, da infarcimento del sottocutaneo, e proteinuria senza vera insufficienza renale. L’evoluzione è molto lenta nel corso di decenni.Amiloidosi oculo-leptomeningea familiare. Ricordiamo questa forma minore per il peculiare coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Il quadro clinico è dominato da cefalea, demenza, afasia e spasticità. La neuropatia è prevalentemente motoria.In diagnosi differenziale con le FAP bisogna considerare la polineuropatia diabetica, specie nelle forme a predominanza sensitiva e autonomica, la m. di Shy-Drager, la disautonomia familiare di Riley-Day, la distasia areflessica ereditaria e le neuropatie ereditarie sensori-motorie.