CLOZAPINA

La clozapina, un derivato dibenzodiazepinico, è un antipsicotico atipico (vedi
Antipsicotici), in quanto il suo profilo di legame sui recettori dopaminergici e i suoi effetti su vari comportamenti dopamino-mediati differiscono da quelli dimostrati dagli antipsicotici tradizionali o neurolettici. Il farmaco determina un blocco dei recettori dopaminergici (con prevalente azione sui D4 e D1 rispetto ai D2) e dei recettori serotoninergici (5-HT2) . La clozapina presenta inoltre una potente attività anticolinergica, adrenolitica, antistaminica e antiserotoninergica. Contrariamente agli antipsicotici tradizionali, produce un incremento scarso o nullo della prolattina .La clozapina è ampiamente assorbita (90-95%) dopo assunzione per os, con una biodisponibilità del 50-60%, correlata a un elevato metabolismo epatico di primo passaggio. Le concentrazioni plasmatiche del farmaco presentano un’ampia variabilità interindividuale. Il picco di concentrazione plasmatico, dopo somministrazione per os, viene raggiunto dopo 2,5 ore circa (con un range compreso fra 1 e 6 ore). La clozapina si lega per il 95% circa alle proteine plasmatiche e presenta un’emivita di eliminazione di 12 ore circa (con un range compreso fra 6 e 30 ore).È indicata esclusivamente per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, cioè che non rispondono o non tollerano i neurolettici classici; la mancata risposta (resistenza) viene definita come assenza di miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l’impiego di dosi appropriate di almeno 2 neurolettici, prescritti per un periodo di tempo sufficientemente lungo; per intolleranza si intende l’impossibilità di acquisire un adeguato beneficio con i neurolettici classici a causa della comparsa di effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili (sintomi extrapiramidali o discinesia tardiva) . Gli effetti collaterali più frequenti del farmaco sono rappresentati da ipotensione, ipersalivazione, sonnolenza, sedazione, vertigini, cefalea, disturbi gastrointestinali. Più rari, ma necessitanti di particolari precauzioni d’uso, sono la granulocitopenia e la comparsa di crisi convulsive.Il rischio di comparsa di un’agranulocitosi, talora anche mortale, impone che prima di iniziare il trattamento si eseguano una conta dei globuli bianchi e un esame della formula leucocitaria e che tale accertamento ematologico venga ripetuto settimanalmente nelle prime fasi di malattia poi più dilazionatamente: la clozapina non può essere utilizzata se i globuli bianchi sono inferiori ai 3500/mm3 e/o la conta granulocitaria è inferiore a 2000/mm3. La conta dei globuli bianchi deve essere controllata settimanalmente durante il trattamento e nelle 4 settimane successive alla sospensione della terapia. Il trattamento con clozapina deve essere interrotto se i globuli bianchi scendono al di sotto dei 2000/mm3 e/o i granulociti al di sotto dei 1500/mm3 e a fronte di qualsiasi sintomo dimostrante una patologia infettiva. Tale agranulocitosi si presenta, nel corso di trattamento con clozapina, nell’1% circa dei soggetti: la maggior parte dei casi fatali si è presentata prima dell’introduzione della valutazione periodica della crasi ematica ed è stata correlata a infezioni secondarie alla compromissione della risposta del sistema immunitario. Lo sviluppo dell’agranulocitosi non pare essere dose-dipendente né correlato alla durata del trattamento: il 75% dei casi di agranulocitosi compare entro le prime 18 settimane di trattamento, anche se casi isolati si sono manifestati dopo anni di terapia. Fattori predittivi di un maggior rischio di comparsa di agranulocitosi sembrano correlarsi al sesso femminile, agli anziani, ai pazienti in stato di compromissione organica e ai soggetti con pregresse reazioni ematopoietiche ad altri farmaci. Negli Stati Uniti è stata osservata un’incidenza più elevata di agranulocitosi in soggetti di razza ebraica.La clozapina deve essere somministrata con cautela a soggetti con anamnesi di crisi comiziali o altri fattori predisponenti alla convulsività: infatti, l’incidenza cumulativa di crisi associate alla clozapina è del 5% circa annuo e tale evento avverso risulta essere dose-correlato. Mentre l’incidenza di crisi a dosi di clozapina inferiori ai 300 mg si dimostra sovrapponibile alla convulsività indotta dagli altri antipsicotici (1-2%), a dosi più elevate di farmaco (600-900 mg) il rischio di crisi raggiunge il 5%. Altro elemento a rischio per comparsa di crisi pare essere la rapidità di incremento dei dosaggi iniziali. In corso di trattamento è possibile osservare modificazioni EEGrafiche con comparsa di complessi punta-onda. Nei pazienti responders alla clozapina, ma con comparsa di comizialità, la prosecuzione di clozapina può essere mantenuta associando valproato , ma non la carbamazepina per la sinergia di tossicità ematica.Sul versante cardiovascolare, la clozapina deve essere impiegata con cautela nei soggetti sofferenti di patologie cardiocircolatorie, per la possibile comparsa di ipotensione ortostatica (10% circa dei trattati), talora sincopale, principalmente manifestantesi nelle fasi iniziali di trattamento e in corso di rapido incremento posologico. Può inoltre essere presente tachicardia (un quarto circa dei pazienti), non solo riflessa. Fra gli effetti collaterali sul SNC, la comparsa di sedazione è molto frequente, risulta essere dose-dipendente e tende a ridursi nel corso del trattamento o con la modificazione della posologia. La collateralità extrapiramidale è modesta, rappresentata da tremore, acatisia o rigidità, per lo più lievi e transitori. Anche con la clozapina, soprattutto se in associazione ad altri farmaci attivi sul sistema nervoso centrale (ad es., litio), sono stati osservati casi di sindrome maligna da neurolettici.Per quanto riguarda la discinesia tardiva , la clozapina pare dimostrare un minor rischio di elicitare tale sindrome extrapiramidale tardiva rispetto ai neurolettici di prima generazione: tale reperto, confermato dall’osservazione clinica, si fonda sul dato recettoriale di un effetto relativamente debole di blocco recettoriale dopaminergico, come confermato dalla bassa incidenza di altre collateralità extrapiramidali, sia acute sia tardive. Tale osservazione deve comunque essere confermata dal protratto impiego clinico nei prossimi anni.Sul versante autonomico, la clozapina tende a indurre un’importante ipersalivazione (in oltre il 30% dei pazienti), specialmente evidente durante il sonno. Tale fenomeno pare correlarsi al fatto che l’azione anticolinergica della clozapina investe vari recettori muscarinici (vedi
Acetilcolina), ma non gli M4 correlati alla salivazione. Altri fenomeni correlati all’attività anticolinergica sono invece disturbi dell’accomodazione, ritenzione urinaria (2-3% dei casi) e stipsi (14% circa dei pazienti trattati).L’azione antistaminica, correlata anche ai fenomeni sedativi, può essere responsabile del frequente incremento ponderale.Sul versante neuroendocrinologico, contrariamente agli antipsicotici tradizionali e ad altri atipici, la clozapina produce una risposta iperprolattinemica scarsa o nulla. Per tale motivo, fenomeni prolattino-dipendenti quali riduzione della libido, oligoamenorrea e galattorrea sono raramente associati al trattamento con tale farmaco.Sul versante delle interazioni farmacologiche, particolare cautela va posta nell’associazione con le benzodiazepine, in quanto con tali farmaci è possibile un potenziamento dei rischi relativi al collasso circolatorio accompagnato da depressione respiratoria. Essendo la clozapina un farmaco altamente legato alle proteine plasmatiche, non andrebbe somministrato a pazienti che assumono altri farmaci con elevato legame proteico (ad es., warfarin, digitossina) per gli effetti collaterali derivanti dallo spiazzamento antagonistico dal legame proteico e quindi dall’incremento delle quote di farmaco libero. Inoltre, la clozapina non deve essere somministrata in associazione con carbamazepina , cotrimossazolo, cloramfenicolo, sulfonamidi, analgesici pirazolonici e penicillamine per il grave rischio di agranulocitosi.Per quanto riguarda la posologia, la dose iniziale è di 25 mg e, se ben tollerato, il dosaggio può essere aumentato gradualmente di 25-50 mg /die fino a raggiungere il livello di 300 mg/die entro 14-21 giorni. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera può essere ulteriormente incrementata di 50-100 mg. L’effetto antipsicotico si ottiene con 300-450 mg/die, ma possono essere raggiunte, al bisogno, dosi di 600 mg/die. Nell’anziano il trattamento iniziale raccomandato è di 12,5 mg, che va incrementato sino a 25 mg/die.Il farmaco è commercializzato in Italia in compresse da 25 e 100 mg, per la ricettazione delle quali il medico deve valutare e sottoscrivere l’accertata compatibilità ematologica del farmaco col paziente.