MUCOPOLISACCARIDOSI

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Rappresentano un gruppo di malattie dismetaboliche su base genetica, caratterizzate dalla carenza di specifici enzimi lisosomiali con conseguente accumulo patologico e aumentata escrezione urinaria di mucopolisaccaridi (MP) non degradati. Insieme con le sfingolipidosi, le mucolipidosi, le glicogenosi, le ceroido-lipofuscinosi, le gangliosidosi e altre lipidosi, le mucopolisaccaridosi rientrano nell’ambito delle malattie lisosomiali su base congenita. La maggioranza di tali malattie ha una trasmissione di tipo autosomico recessivo o è recessiva X-linked.I mucopolisaccaridi sono normali componenti della cornea, delle cartilagini, delle ossa, del tessuto connettivale e del sistema reticolo-endoteliale, per cui queste malattie si caratterizzano per le alterazioni multisistemiche. La carenza enzimatica nelle mucopolisaccaridosi interessa specificamente gli enzimi responsabili della degradazione di eparansolfato, dermatansolfato o cheratansolfato, singolarmente o in combinazione. La mancata idrolisi enzimatica comporta l’accumulo di MP in vari stadi di degradazione. Successivamente, vi è una notevole escrezione urinaria degli elementi di accumulo. Nelle cerebropatie dismetaboliche, il deficit enzimatico comporta una mancata produzione dei substrati successivi, un’eccessiva produzione di metaboliti prossimi al blocco e un’eccessiva produzione di metaboliti da vie metaboliche alternative. Le lesioni provocate sul SNC sono dovute sia all’effetto tossico diretto dei metaboliti accumulati sia all’alterazione delle condizioni ambientali locali dovute all’acidosi, all’iperammoniemia, all’ipoglicemia o ad altre alterazioni metaboliche.Le manifestazioni cliniche dovute al deposito di mucopolisaccaridi a livello sistemico comprendono epatosplenomegalia, insufficienza coronarica, insufficienza o stenosi delle valvole cardiache, disostosi multiple, ecc. Le manifestazioni neurologiche più frequenti sono per lo più dovute all’accumulo di mucopolisaccaridi e lipidi a livello delle cellule nervose; sono rappresentate da ritardo psichico e motorio di grado variabile in tutte le mucopolisaccaridosi, a eccezione delle s. di Morquio e di Scheie (vedi oltre), dove non è presente il disturbo psichico. Il massiccio ispessimento delle meningi può finire con il determinare idrocefalo, soprattutto nella s. di Hurler. A livello urinario possono riscontrarsi vari tipi di MP: in particolare, i composti sono rappresentati da condroitinsolfato A, B o dermatansolfato, C o condroitin-6-solfato, eparansolfato e cheratansolfato.La diagnosi si pone in base alla sintomatologia e con la determinazione della precisa carenza enzimatica, attraverso l’analisi biochimica dei metaboliti urinari o tissutali accumulati e non metabolizzati. I test di screening urinari per la determinazione di un eccesso di mucopolisaccaridi sono utili, ma possono mostrare risultati sia falsi positivi sia falsi negativi: sovente il test risulta falsamente negativo in caso di s. di San Filippo (vedi oltre) e nella s. di Morquio. È comunque possibile effettuare diagnosi prenatale tramite prelievo di liquido amniotico.Sono attualmente conosciuti varie forme cliniche e numerosi sottotipi di mucopolisaccaridosi. Non sono al momento disponibili trattamenti terapeutici efficaci, ma solo terapie di supporto.La più frequente forma di mucopolisaccaridosi è la m. di Hurler o gargoilismo, caratterizzata da esordio infantile, disabilità progressiva ed exitus solitamente nella prima decade di vita. Trasmessa con carattere autosomico recessivo, presenta un deficit dell’enzima a-L-iduronidasi. Clinicamente sono presenti malformazioni scheletriche e somatiche, con il tipico l’aspetto a gargoille: i tratti facciali sono grossolani e grotteschi, le sopracciglia cespugliose, le palpebre e le labbra appaiono assottigliate, le ossa frontali sono spesso protuberanti; sono altresì presenti opacità corneale, gibbosità lombare, mani ad artiglio, ernie inguinali e ombelicali, ispessimento leptomeningeo, presenza di cisti aracnoidee, idrocefalo, epatosplenomegalia, ipertricosi, sordità e segni corticospinali. Costante è il ritardo mentale e spesso questi pazienti sono sprovvisti della capacità di eloquio. Possono essere riscontrati, inoltre, soffi cardiaci, valvulopatie e cardiomegalia, causa frequente di morte. La diagnosi si basa sul riscontro clinico e sulla dimostrazione del grave deficit di a-L-iduronidasi nei fibroblasti cutanei e nei leucociti. È stata descritta anche la forma di Hurler-Scheie, malattia meno grave rispetto alla forma di Hurler, anche se più grave della forma di Scheie isolata. In questo caso, i pazienti appaiono mentalmente ritardati, presentano disostosi multiple, bassa statura, alterazioni cardiache, ernie ed epatomegalia. I soggetti affetti possono sopravvivere anche fino alla terza decade di vita.La s. di Scheie presenta un deficit enzimatico identico alla s. di Hurler, ma dal punto di vista clinico la differenza sostanziale consiste nella prevalenza dei disturbi oculari, con opacità corneale, glaucoma e retinite pigmentosa, a cui si associano le tipiche deformazioni delle piccole articolazioni (mani ad artiglio) ed ernie. Caratteristicamente, nella m. di Scheie l’altezza e l’intelligenza appaiono normali. La sordità può essere variamente presente. Sono state descritte, inoltre, alcune gravi psicosi in adulti affetti da questa sindrome.La m. di Hunter include almeno 2 forme, una più grave e una più lieve. La trasmissione genetica è di tipo recessivo, è legata al cromosoma X e si caratterizza per il deficit di iduronato-2-solfatasi. L’aspetto clinico è sostanzialmente simile a quello della sindrome di Hurler, ma meno grave e con evoluzione più lenta. La forma grave esordisce in ragazzi di giovane età con rigidità articolare, tratti facciali grossolani, epatosplenomegalia, disostosi multiple, nanismo, deterioramento mentale, gibbo, retinite pigmentosa e papilledema. A differenza della s. di Hurler, è presente un’alterazione dermatologica, caratterizzata da una pelle ruvida o a noduli sopra la scapola, oltre all’assenza dell’opacità corneale. Può essere presente una mielopatia che esita dalla pachimeningite cervicale, dalla macrocefalia e dall’idrocefalo. Un sintomo importante è l’insorgenza di una progressiva e ingravescente sordità. La forma lieve può a volte rimanere asintomatica. Nel caso in cui si manifesti l’aspetto clinico, si riscontrano bassa statura, rigidità articolare, tratti grossolani ed epatosplenomegalia. Sono anche presenti ernie e sindrome del tunnel carpale. Non sono presenti deficit mentali, ma possono comparire in un secondo tempo segni neurologici. L’aspettativa di vita può essere normale. Dal punto di vista dei test di laboratorio, in questi pazienti si evidenzia un’escrezione eccessiva di dermatansolfato ed eparansolfato.I pazienti con s. di San Filippo presentano un esordio clinico verso i 2-4 anni. La malattia è trasmessa con caratteristiche autosomiche recessive ed è possibile la diagnosi prenatale. Si distinguono una forma di tipo A, più frequente, in cui l’enzima deficitario è l’eparan-solfato N-solfatasi, una di tipo B, in cui manca l’a-N-acetilglucosaminidasi, una di tipo C, associata a deficit di N-acetiltransferasi, e una di tipo D, con mancanza di a-N-acetilglucosamin-6-solfato. Dal punto di vista clinico, si riscontrano grave insufficienza mentale, epilessia e atassia. I pazienti sono piccoli di statura, ma di gravità minore rispetto alle altre forme di mucopolisaccaridosi risultano le anomalie scheletriche e somatiche. In un primo tempo, è evidenziabile il ritardo mentale con diminuito rendimento dal punto di vista scolastico e solo più tardi si evidenziano l’epatosplenomegalia, i tratti grossolani facciali, l’irsutismo, la rigidità articolare, la disostosi, la tetraparesi spastica, il ballismo, l’atetosi, l’incontinenza sfinterica, l’interessamento cardiaco e le convulsioni. Sono pazienti che possono raggiungere la terza decade di vita, ma a volte l’exitus è precoce.La s. di Morquio è trasmessa con caratteri autosomici recessivi, esordisce in età infantile ed è caratterizzata da gravi alterazioni scheletriche con displasia spondilo-epifisaria. Le anomalie neurologiche sono scarse. Si distinguono la forma A, in cui si riscontrano elevati livelli di keratansolfato nelle urine per deficit dell’enzima N-acetilgalattosamina-6-solfatasi, e la forma B, meno grave, con escrezione di oligosaccaridi in seguito a deficit di b-galattosidasi. Non è caratteristicamente presente ritardo mentale, mentre le alterazioni scheletriche compaiono già nel 1° anno, con marcato nanismo, petto carenato, lassità legamentosa, ginocchio a scatto nel movimento articolare, collo corto, sordità neurosensoriale, anomalie facciali ed epatosplenomegalia. Possono essere presenti disturbi cardiaci o respiratori, causa di morte nella terza o quarta decade di vita. L’opacità corneale è di grado lieve, mentre la lassità legamentosa può causare una sublussazione atlantoassiale con compressione del midollo cervicale, che può essere prevenuta mediante la fusione spinale posteriore. Anche in questo caso è possibile la diagnosi prenatale. Non è possibile una cura, anche se un certo beneficio può essere ottenuto grazie al trapianto di midollo osseo.La s. di Maroteaux-Lamy è di tipo autosomico recessivo. Sono presenti un’intelligenza normale, ma gravi alterazioni scheletriche con ritardo della crescita già a partire dai 2-3 anni di vita, epatosplenomegalia, grave opacità corneale, valvulopatia e possibile scompenso cardiaco, idrocefalo e compressione del midollo cervicale causata da ipoplasia del processo odontoide dell’epistrofeo. A livello urinario si riscontrano elevati livelli di mucopolisaccaridi, in particolare di dermatansolfato. Se ne conoscono almeno 3 forme diverse, tutte con deficit di N-acetilgalattosamina-4-solfatasi o arilsolfatasi B, strutturato sul locus del cromosoma 5. La sopravvivenza è fino alla seconda-terza decade. Alcune forme più lievi presentano compressione del midollo cervicale e sindrome del tunnel carpale.È presente, inoltre, la forma di mucopolisaccaridosi caratterizzata da deficienza di b-glucoronidasi, o m. di Sly, in cui il quadro clinico è caratterizzato prevalentemente dai disturbi scheletrici: bassa statura, gibbo toraco-polmonare, gargoilismo, epatosplenomegalia e diastasi dei muscoli retti addominali con conseguenti ernie. In alcuni pazienti è presente opacità corneale. La capacità intellettiva è normale nei primi anni di vita, ma si assiste a un deterioramento psicofisico già dal 3° anno. Sono possibili varie manifestazioni fenotipiche che presuppongono svariate forme alleliche.

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