Negli ultimi anni, la ricerca psicofarmacologica ha posto particolare attenzione al problema dell’individuazione di antidepressivi efficaci che non presentassero una significativa collateralità. La ricerca farmacologica è stata, in tal senso, mirata all’identificazione di farmaci con caratteristiche modulatorie o agenti su sistemi trasmettitoriali che, intrinsecamente, rivestissero una funzione di controllo, quale per l’appunto il sistema serotoninergico (vedi
Serotonina). Quest’ultimo rappresenta infatti una struttura che esercita un’attività modulatoria sugli altri sistemi (ad es., noradrenergico e dopaminergico), confermata anche dalla distribuzione ubiquitaria della serotonina (5-HT) nel cervello e dalla morfologia funzionale dei propri elementi (cellule con presenza di dendriti in grado di contrarre svariate sinapsi con funzione modulatoria).In effetti, ricerche recenti hanno dimostrato che il sistema serotoninergico è coinvolto nella regolazione della soglia di eccitabilità di molti neuroni bersaglio, particolarmente nella modulazione del sistema noradrenergico (a livello del locus coeruleus) e nella modulazione ipotalamica dell’attività neuroendocrina.Sotto il controllo serotoninergico si sono inoltre dimostrati taluni ritmi circadiani, la latenza e la densità della fase REM del sonno (vedi
Sonno), i comportamenti alimentare, sessuale, compulsivo e aggressivo, nonché soprattutto il tono dell’umore e l’espressività degli stati emozionali.In tale ottica, nell’ultimo ventennio, particolare attenzione è stata rivolta a farmaci antidepressivi ad azione selettivamente serotoninergica, quali la zimelidina, l’indalpina, la fluvoxamina, il citalopram, la sertralina, la fluoxetina e la paroxetina. Tali antidepressivi vengono comunemente indicati col termine di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (serotonin selective reuptake inhibitors, SSRI): di questi, sono in commercio in Italia la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina, la sertralina e il citalopram (vedi singole voci).Gli SSRI, oltre a presentare un’efficacia antidepressiva sovrapponibile a quella dei triciclici, mostrano una maggiore specificità di indicazione nel trattamento di alcune patologie quali il disturbo ossessivo-compulsivo, i disturbi della condotta alimentare, la depressione stagionale e altri disturbi, in cui le recenti ricerche hanno evidenziato un elettivo coinvolgimento dei sistemi di regolazione serotoninergica.Meccanismo di azione. Gli inibitori del reuptake della serotonina (5-idrossitriptamina o 5-HT) sono dotati di un meccanismo di azione plurifocale a livello della sinapsi serotoninergica: (1) a livello presinaptico antagonizzano gli autorecettori 5-HT1a, facilitando quindi il rilascio della 5-HT, avendo gli autorecettori una funzione inibitoria sul rilascio; (2) a livello della fessura sinaptica bloccano il reuptake della 5-HT, aumentandone la sua disponibilità; (3) sul versante postsinaptico determinano inoltre una down regulation dei recettori 5-HT1d. Quest’ultima esercita un’azione di facilitazione indiretta sui 5-HT1a post-sinaptici, che non vengono invece direttamente stimolati da tali farmaci. Tale azione, solamente indiretta sul recettore 5-HT1a postsinaptico, determina l’assenza degli effetti indesiderati dovuti al blocco di tale recettore, collateralità che è invece presente con l’impiego dei TCA.Gli SSRI presentano un’affinità di legame per i recettori istaminergici, colinergici, a1- e a2-adrenergici e serotoninergici (5-HT1 e 5-HT3) estremamente bassa o nulla. Ne consegue una collateralità indesiderata, legata a tali sistemi recettoriali, praticamente assente, con una maggiore maneggevolezza e sicurezza degli SSRI in varie patologie depressive, anche concomitanti a disturbi vascolari e cognitivi.Per tutti gli SSRI studiati in tal senso (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram) non sono state riferite alterazioni significative né dell’ECG né della pressione arteriosa, né della frequenza e/o della conduzione cardiaca, né del tono oculare.Struttura e cinetica. Peraltro, i farmaci antidepressivi che hanno un’azione sul reuptake della serotonina non sono una classe del tutto omogenea, in quanto i vari composti differiscono fra di loro per struttura chimica, metabolismo e cinetica.Dal punto di vista della struttura chimica, alcuni di essi posseggono un atomo asimmetrico di carbonio e quindi enantiomeri con proprietà farmacologiche e farmacocinetiche differenti.Inoltre, gli SSRI fluoxetina, sertralina e citalopram, attraverso un processo di demetilazione, originano metaboliti che conservano le caratteristiche di selettività delle molecole madri. La paroxetina e la fluvoxamina vengono invece metabolizzate per via ossidativa in metaboliti inattivi.Anche le emivite di tali composti sono diverse, variando fra le 7 e le 33 ore. In particolare, la fluoxetina presenta un’emivita plasmatica di 1-3 giorni, mentre il suo metabolita attivo demetilato (norfluoxetina) raggiunge i 7-10 giorni; la paroxetina e la sertralina posseggono un’emivita plasmatica di 12 ore circa, ma, mentre la paroxetina non ha metaboliti attivi, la sertralina ne possiede uno demetilato (N-demetilsertralina), che dimostra 2-4 giorni circa di emivita e un’attività di 5-10 volte minore rispetto alla molecola madre; la fluvoxamina possiede un’emivita di 12 ore circa, in assenza di metaboliti attivi; il citalopram, infine, presenta come molecola madre un’emivita di 36 ore circa, con un metabolita demetilato con emivita di 48 ore circa.Effetti collaterali. Gli SSRI mostrano effetti collaterali simili, che però si differenziano nella percentuale di comparsa degli stessi, conseguendone una possibile diversa tollerabilità intraindividuale nei confronti dei singoli farmaci. Sul piano degli effetti collaterali gastroenterici, che sono quelli di più frequente riscontro in questa categoria di farmaci, la fluoxetina dimostra, fra gli SSRI, la massima azione iporessizzante (verosimilmente per un’azione 5-HT2 correlata), che ne fa il farmaco di elezione nel trattamento della bulimia. La nausea compare, per tutti gli SSRI, fra il 20-25% dei casi, attestandosi su valori più bassi per la fluvoxamina (di poco superiore al 15%). Per quanto concerne il vomito, la percentuale di comparsa è inferiore al 5% per tutti gli SSRI e praticamente assente per la fluoxetina. Solamente in una ridotta percentuale di casi (inferiore al 5%) il disturbo gastroenterico (specialmente in forma di gastralgia) può essere di entità tale da determinare la sospensione della terapia con l’SSRI prescritto: tuttavia, laddove esista una precisa indicazione alla scelta degli inibitori del reuptake della serotonina (per tipo di patologia, caratteristiche del paziente, ecc.) bisogna considerare che l’intolleranza verso gli SSRI non è crociata, per cui un secondo farmaco della stessa famiglia può dimostrarsi meglio tollerato. La stipsi (13%) e la secchezza delle fauci (18%) sono lievemente superiori con la paroxetina, in accordo con la pur lieve azione di tale farmaco sui recettori dell’acetilcolina, ma comunque estremamente meno frequenti degli stessi effetti collaterali osservati con i TCA. Un disturbo correlato all’impiego degli SSRI, soprattutto nelle fasi iniziali, può essere la comparsa di iperidrosi (10-15% dei casi), ovviamente variabile di intensità e vissuto subiettivo a seconda delle condizioni climatiche. In alcuni soggetti può essere presente tremore (10% circa dei casi), che diventa un segnale importante e precoce nei casi di sindrome serotoninergica.Sul versante della collateralità neuropsichiatrica, gli SSRI con caratteristiche più sedative sono la paroxetina e la fluvoxamina, seguiti dalla sertralina (13,4%) e dal citalopram, mentre quello comunemente considerato meno sedativo è la fluoxetina.Nonostante l’assenza di tossicità cardiovascolare diretta degli SSRI, l’incremento del tono serotoninergico, indotto da tali farmaci, comporta specifiche azioni a livello del tono vasale, della permeabilità e aggregazione a livello capillare e dell’emostasi. In taluni casi, quindi, soprattutto in corso di vasculopatie ostruttive, limitatamente alle prime fasi di terapia, è opportuno un controllo dei parametri cardiovascolari del paziente.Interazioni farmacologiche. Le interazioni fra SSRI e altri farmaci sono prevalentemente correlate all’inibizione del sistema enzimatico del citocromo P450 da parte di tali antidepressivi, in maniera differenziata a seconda delle varie molecole. Maggiore attività di inibizione del P450 è esercitata da fluoxetina e paroxetina, minore inibizione è correlata a sertralina e citalopram. Vi è pertanto la tendenza a incrementare l’attività di anticoagulanti, b-bloccanti (vedi), neurolettici (vedi
Antipsicotici, farmaci) e altri antidepressivi, mediata da un incremento dei livelli plasmatici dei farmaci associati. Una certa cautela va inoltre impiegata nell’associazione con triptofano e con sali di litio per un maggior rischio di comparsa di una sindrome serotoninergica. Con il litio è dunque indispensabile un attento monitoraggio dei livelli plasmatici del farmaco.