PSICONEUROENDOCRINOLOGIA

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Campo di studio della psichiatria sorto negli anni Settanta, riguardante lo studio della relazione tra fattori endocrinologici e psichiatrici, in particolare nello stress e anche nei disturbi psichiatrici.Correlazione tra stress e risposta endocrinologica. Nello stress si evidenzia una specifica reazione dell’organismo con attivazione dell’asse ipofisi-cortico-surrene. L’emozione, che trova il suo correlato anatomo-fisiologico nella stimolazione del sistema limbico, coinvolge un’ampia rete neuroendocrina:attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-corticosurreneipotalamo-midollare surrenalicaipotalamo-ipofisi-tiroideipotalamo-ipofisi-(GH)ipotalamo-ipofisi-gonadi.Queste modificazioni endocrine permettono, a livello fisiologico, l’adattamento dell’individuo alle modificazioni dell’ambiente e si traducono nell’attivazione di sequenze comportamentali (ad es., attacco-fuga), così come in diverse alterazioni dell’assetto psichico.Correlazione tra neurotrasmettitori e aspetti endocrinologici. I sistemi neurotrasmettitoriali si trovano infatti in stretta relazione sia con il sistema endocrino sia con il sistema immunitario.Per quanto concerne la noradrenalina (NA), un suo aumento è stato correlato positivamente con la sintomatologia ansiosa (disturbo di panico) e risulta implicato anche nei disturbi del tono dell’umore. Nel disturbo di panico è stato dimostrato il coinvolgimento del locus coeruleus, una delle più importanti aree noradrenergiche, con un aumento locale del firing neuronale. È stato evidenziato, nell’animale, che l’esposizione cronica a uno stressor, protraendo nel tempo la liberazione di NA, determina la deplezione di tale neurotrasmettitore a livello del locus coeruleus (LC). La diminuzione di NA condurrebbe a una ridotta stimolazione dei recettori presinaptici (a2), che fisiologicamente mostrano un’azione inibitoria sulla scarica dei neuroni noradrenergici che originano nel LC. Ne conseguirebbe l’aumento di rilascio di NA nelle aree di proiezione del LC, con iperstimolazione dei recettori post-sinaptici (b2). Durante lo stress cronico, si nota un incremento dei livelli di NA a livello dell’ippocampo e dell’ipotalamo. A sua volta, la liberazione protratta di NA a questo livello porterebbe a un esaurimento funzionale, con conseguente aumento della sensibilità dei recettori post-sinaptici. È da rimarcare che questa alterazione funzionale, peraltro coinvolgente altri sistemi quale quello dopaminergico, avverrebbe in seguito all’esposizione a stressor di tipo inevitabile, ripetuti nel tempo, verso cui l’animale non può esercitare un controllo. L’espressione comportamentale animale di tale reazione, definita learned helplessness, è caratterizzata da rallentamento motorio, ridotta ricerca e assunzione di cibo e liquidi, perdita di peso e incapacità ad affrontare situazioni nuove, sintomi che compaiono nell’uomo nel corso di un disturbo depressivo. Una conferma di tale osservazione deriverebbe dalla remissione di tale sintomatologia nell’animale con l’utilizzo di farmaci antidepressivi, dalla diminuzione del tono di NA nell’uomo in corso di depressione e dall’incremento del tono noradrenergico, quale meccanismo di azione di taluni farmaci antidepressivi. Sono suggestive le analogie, nell’uomo, con il disturbo depressivo di tipo reattivo che consegue all’esposizione a stressor ripetuti nel tempo, come avviene in corso di patologie croniche (ad es., epilessia, m. di Parkinson e cancro).Il sistema della serotonina (5-HT) è caratterizzato dall’essere coinvolto nella regolazione di numerose funzioni fisiologiche e dall’attività modulatoria su altri sistemi neurotrasmettitoriali. Tale sistema risulta, infatti, implicato nella regolazione del ciclo sonno-veglia, dell’appetito, del comportamento sessuale, del tono dell’umore, dell’impulsività-compulsività, ecc. Anche il locus coeruleus, di cui è stata descritta l’importanza in corso di attacchi di panico, viene a essere regolato dal sistema serotoninergico, che quindi modula il rilascio di NA. I dati sperimentali propongono che, in seguito all’esposizione a stressor prolungati, vi sia un aumentato rilascio di serotonina, con la successiva stimolazione degli autorecettori presinaptici, la conseguente riduzione del rilascio di 5-HT e, infine, un’ipersensibilità dei recettori post-sinaptici. La serotonina mostrerebbe di esercitare la sua azione di risposta allo stress con un’azione indiretta, di tipo modulatorio, su altri sistemi. La relazione con i disturbi del tono dell’umore appare stretta. Ad esempio, farmaci che incrementano il tono serotoninergico, quali gli SSRI (inibitori selettivi del reuptake della serotonina) trovano un loro utilizzo primariamente nei disturbi depressivi, ma anche in corso di disturbi d’ansia (ad es., disturbo di panico, disturbo ossessivo-compulsivo). Va ancora ricordato il ruolo che la serotonina esercita sul controllo del dolore, ad esempio tramite l’azione a livello degli interneuroni delle corna posteriori del midollo spinale e quella, correlata al sistema degli oppioidi endogeni, a livello del griseum periacqueduttale. L’amplificazione della percezione del dolore, che si manifesta in corso di depressione, esemplifica la stretta relazione esistente tra aspetti algici e modificazione del tono dell’umore.Dalla serotonina deriva inoltre la melatonina, a opera dell’acetil-transferasi e della idrossindolo-O-metiltransferasi, con coinvolgimento della trasmissione noradrenergica. La sintesi di melatonina nella ghiandola pineale è correlata con le variazioni circadiane della luminosità ambientale, con massima produzione durante le ore notturne. Non è ben chiara la sua funzione nell’uomo. Nell’animale ha azione regolatoria sull’estro e sull’attività sessuale. Nel ratto, l’inibizione funzionale o farmacologica della sintesi di melatonina, mediante esposizione continua alla luce o somministrazione di beta-bloccanti nelle ore serali, mostra di deprimere la risposta immunitaria sia cellulare sia umorale. Al contrario, la sua somministrazione in armonia con il ritmo circadiano potenzierebbe la risposta immune.Il sistema dopaminergico risulta tradizionalmente correlato, in ambito psichiatrico, con le manifestazioni deliranti e allucinatorie dei disturbi psicotici e anche con i disturbi dell’umore e da uso di sostanze. L’esposizione cronica a uno stressor determina un incremento di dopamina (DA) a livello mesocorticale, analogamente a quanto avviene in seguito all’assunzione di cocaina.Controllo. Un aspetto fondamentale della risposta allo stressor è legato alla possibilità di esercitare un controllo sull’evento da parte dell’individuo. In situazioni in cui questo non sia possibile e lo stimolo persista nel tempo, vengono evidenziati comportamenti in cui l’individuo “abbandona la lotta”. Il corrispettivo degli studi animali è, come già descritto, la learned helplessness, situazione nella quale si evidenzia nell’animale un’ipofunzione del sistema dopaminergico. È interessante notare come l’anedonia, l’incapacità di provare piacere, sintomo tipico del disturbo depressivo, si correli strettamente a un’ipofunzione dopaminergica. Quindi, uno stressor protratto nel tempo, verso cui non sia possibile esercitare una risposta di controllo, determinerà una modificazione dell’assetto neurotrasmettitoriale dell’individuo e, verosimilmente, anche una ipofunzione dopaminergica.Il sistema GABAergico, a cui sono prevalentemente correlate funzioni inibitorie, risulta coinvolto in maniera specifica nei disturbi d’ansia e si pone in stretta relazione con la reazione da stress. L’esposizione a stressor influenza, infatti, il complesso recettoriale del GABA (acido g-aminobutirrico), riducendone la funzione inibitoria, in particolare se il soggetto esposto allo stimolo non ha possibilità di controllo sull’evento esterno. Viceversa, un’attivazione del sistema GABAergico determina un’azione inibente sulla reazione ansiosa a livello sia psichico sia somatico. Sostanze che potenziano tale sistema, quali le benzodiazepine, determinano infatti, attraverso l’azione inibitoria su altri sistemi neurotrasmettitoriali, la riduzione della sintomatologia ansiosa, attenuando i sintomi psicofisici da stress.L’esposizione a uno stressor, in acuto, determina, inoltre, la liberazione di sostanze endogene aventi effetto ansiogeno come le b-carboline o il DBI (Diazepam Binding Inhibitor). Queste sostanze sono in grado di indurre nell’uomo sia vissuti soggettivi di angoscia sia modificazioni fisiologiche (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, aumento del cortisolo e delle catecolamine plasmatiche).Il GABA è un mediatore anche coinvolto nel controllo dell’asse ipotalamo-ipofisi-corticosurrene (HPA). La regolazione della risposta del suddetto asse ormonale si manifesterebbe attraverso l’interazione tra circuiti cerebrali sensibili allo stress e neuroni neuroendocrini del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo (PVN). Due sono i tipi di stressor che coinvolgono distinti circuiti cerebrali:un primo tipo di stimolo, definito systemic stressor, che coinvolgerebbe direttamente l’organismo a livello fisiologico (ad es., l’ipossiemia) e attiverebbe il PVN, attraverso proiezioni catecolaminergiche del tronco encefalico;un secondo tipo di stimolo, che richiederebbe al contrario una decodificazione da parte dei centri cerebrali superiori per acquisire un significato (processive stressor). Questo tipo di stimolo sembrerebbe coinvolgere circuiti diencefalici afferenti al sistema limbico. I processive stressor, anche detti limbic sensitive stressor, sono rappresentati da stimoli sequenziali che, sommati, attiverebbero una risposta da parte dell’organismo. Pertanto, stimoli multimodali giungerebbero a livello corticale coinvolgendo anche aree limbiche. Queste aree sono in grado di modulare la risposta secretoria dell’HPA e sarebbero connesse con il PVN attraverso neuroni a contenuto GABAergico. In tal senso, l’elaborazione finale della risposta ai processive stressor implicherebbe la modulazione da parte del GABA.Dato il ruolo cruciale rivestito dal PVN nella modulazione centrale dell’asse HPA, con immissione di CRH (corticotropin-releasing hormone) e arginina-vasopressina nel circolo portale ipofisario in seguito a stress, la sua regolazione da parte di strutture neurotrasmettitoriali, e in particolare da parte del GABA, acquisterebbe un significato particolarmente importante, anche per la possibile azione su questi circuiti da parte di sostanze ansiolitiche endogene (neurosteroidi) ed esogene (benzodiazepine) .L’impiego di tecniche di rilassamento, quale ad esempio il training autogeno (vedi
Rilassamento, tecniche di), esemplifica la possibilità di regolare la risposta allo stressor con l’attivazione di strutture corticali cerebrali.Altri neurotrasmettitori sembrerebbero essere coinvolti nella reazione da stress, a indicare una risposta articolata e complessa da parte dell’organismo di fronte all’evento esterno. Ad esempio, il glutammato, neurotrasmettitore coinvolto nella neuroeccitazione, mostra di avere un ruolo nell’attivare il PVN. Inoltre, sempre a livello del PVN sono presenti recettori per l’NMDA, l’acido kainico e l’AMPA. Inoltre, l’acetilcolina, neurotrasmettitore implicato nelle funzioni cognitive, iniettata nel PVN stimola la secrezione di CRH e ACTH. Modificazioni psiconeuroendocrine. La stretta relazione esistente tra sistemi nervoso ed endocrino trova un corrispettivo, a livello anatomico, principalmente nella connessione ipotalamo-ipofisaria. In realtà, la situazione è molto più articolata e complessa. Alcuni ormoni mostrano, infatti, di possedere un’azione diretta sul sistema nervoso, di avere cioè un’attività neurotrasmettitoriale. Questo è vero sia per i neuropeptidi sia per altri ormoni, quali ad esempio i glicocorticoidi e i mineralcorticoidi. Inoltre, le modificazioni ormonali mostrano di avere un effetto non soltanto a livello metabolico, ma anche sulla sintomatologia psichica. Esistono recettori cerebrali per i corticosteroidi, sia di tipo glicocorticoide sia di tipo mineralcorticoide. Questi sono localizzati nell’amigdala e nell’ipotalamo paraventricolare, a livello della corteccia e dell’ippocampo. In particolare, nell’amigdala basilaterale, che viene chiamata in causa nei processi emozionali della memoria, vi sono molti recettori per i glicocorticoidi. Il legame tra questi aspetti e i risvolti clinici sono stretti, ad esempio per il possibile impiego futuro di antagonisti di questi recettori in senso ansiolitico.Nel cervello vengono inoltre sintetizzati, sia dai neuroni sia da cellule gliali (oligodendrociti), composti denominati neurosteroidi (progesterone, allopregnanolone, pregnenolone). Questi composti mostrano di agire su specifici recettori di membrana, regolando la funzione neuronale. I neurosteroidi agiscono sul recettore GABAa (acido g-aminobutirrico). Inoltre, in assenza di GABA, attivano direttamente l’apertura del canale per il cloro. Gli effetti indiretti sono analoghi a quelli delle benzodiazepine, mentre l’azione diretta è simile a quella dei barbiturici. Il cervello umano è quindi in grado di produrre sostanze che hanno un effetto di tipo ansiolitico, anticonvulsivante, sedativo, ipnotico, ecc. In realtà, è da ricordare che alcuni steroidi (quali ad esempio il pregnenolone solfato), modulano in maniera negativa la funzione del recettore del GABAa. Lo stress, come anche il ciclo mestruale e la gravidanza, determina marcate variazioni dei livelli plasmatici e cerebrali di neurosteroidi. L’esistenza di un sistema endogeno che attiva o inibisce il recettore del GABA, similmente alle molecole esogene di tipo ansiolitico o ansiogenico, assume una notevole importanza funzionale per il possibile ruolo esercitato nella regolazione della sfera emozionale e dell’umore, nonché per l’attivazione di tali sistemi da parte di agenti terapeutici.Sequenze di attivazione endocrinologiche in corso di stressSequenza CRF-POMC-ACTH-cortisolo. In seguito all’esposizione a uno stressor, la risposta ormonale si avvale principalmente dell’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-corticosurrene. A livello ipotalamico viene prodotto CRF (corticotropin-releasing-factor). L’ipotalamo, a sua volta, è modulato dai diversi sistemi neurotrasmettitoriali, evidenziando ancora il legame tra sistema nervoso ed endocrino. Il CRF determina la liberazione dei prodotti finali della proopiomelanocortina (POMC) da parte dell’ipofisi anteriore. Questi sono all’origine di diverse sequenze ormonali: la sequenza ACTH-cortisolo e la produzione di oppioidi endogeni e MSH (ormone stimolante i melanociti).L’ACTH, prodotto a livello ipofisario, ha differenti effetti a livello periferico e centrale. Determina, infatti, la produzione di cortisolo da parte della corteccia surrenale, ma possiede anche un’azione centrale. L’ACTH mostra, infatti, di migliorare l’attenzione dell’individuo durante l’esecuzione di una prestazione. Il CRF stimola anche la secrezione di noradrenalina e adrenalina, inibendo, viceversa, il sistema parasimpatico. Ne conseguono l’aumento della glicemia, l’aumento del ritorno venoso, l’incremento della frequenza cardiaca, della gittata e la riduzione delle resistenze periferiche. Il CRF mostra anche un’azione diretta sul sistema immunitario, ad esempio con la diminuzione di attività delle cellule NK.Stress e sistema ipotalamo-midollare surrenalica. La midollare surrenalica risponde all’esposizione a uno stimolo stressante con la produzione di adrenalina e noradrenalina. Gli effetti secondari che ne derivano sono: aumento della pressione arteriosa, della frequenza e della gittata cardiaca; dilatazione bronchiale; midriasi; miglioramento delle capacità prestazionali; attivazione dell’EEG e aumento dell’attenzione. Questa risposta è particolarmente suscettibile a stimoli che vengano valutati come fonti di minaccia, novità, ansia e irrequietezza. Ne consegue una preparazione da parte dell’organismo alla messa in atto di reazioni comportamentali, che possono essere schematizzate come reazioni di attacco o di fuga nei confronti dell’agente esterno.Stress e oppiodi endogeni. La possibilità di produrre all’interno dell’organismo sostanze aventi azione analgesica e la relazione esistente tra queste sostanze e il sistema nervoso centrale aprono affascinanti prospettive relative alla comprensione di come il pensiero possa controllare o influenzare la percezione del dolore. Queste sostanze sono rappresentate principalmente da endorfine ed enkefaline. Le endorfine (morfine endogene) sono costituite da diverse sostanze (a, b, g, d) con numerosi recettori aventi diverso significato funzionale. Le b-endorfine, che derivano dalla pro-opiomelanocortina, e quindi dal CRF, vengono principalmente prodotte e liberate dal sistema ipotalamo-adenoipofisi, con secrezione sia periferica sia centrale, a livello periacqueduttale. Le b-endorfine modulano la percezione, la reazione emozionale e anche comportamentale allo stimolo doloroso. In corso di esposizione acuta a uno stressor si nota un incremento di b-endorfine e met-enkefalina. Si evidenzia, inoltre, a livello clinico, una riduzione della sensibilità al dolore durante uno stress acuto (ad es., sopportazione di dolore da trauma in situazione di minaccia per la vita).Correlazione tra malattie psichiatriche e alterazioni psiconeuroendocrinologiche (test neuroendocrini). Hanno valore soprattutto ai fini di ricerca.Test di soppressione con desametasone. Risulta correlato alla presenza di livelli di cortisolo urinari e plasmatici più elevati in pazienti con depressione maggiore. Si somministra 1 mg per os di desametasone alle 23 e si misura alle 16 del giorno successivo il cortisolo plasmatico. In presenza di asse ipotalamo-ipofisi-surrene iperattivo, la secrezione di cortisolo sfugge all’inibizione con desametasone. Tuttavia, solo il 40% dei depressi maggiori ha una risposta alterata al test. Il test dimostra una specificità del 96%. Non vi sono differenze significative tra unipolari e bipolari. È un indice stato-dipendente. Può risultare alterato nel disturbo di panico, nell’anoressia mentale, nella bulimia, nelle demenze, nell’alcolismo e nella schizofrenia.Test stimolazione con CRH. La somministrazione di CRH e.v. in pazienti con depressione maggiore ha evidenziato un’aumentata increzione di cortisolo, ma una ridotta increzione di ACTH.Test di stimolazione con TRH. Somministrazione e.v. di 500 µg di TRH la mattina e valutazione dell’increzione di TSH nei successivi 90 minuti. Esiste una risposta positiva al test nel 30% dei pazienti con depressione maggiore.Correlati clinici. I neuropeptidi (vasopressina e ossitocina) sono coinvolti in processi di memorizzazione e apprendimento. Oppioidi endogeni e LHRH nel comportamento sessuale. La neurotensina ha azione neurolettica, L’NPY ansiolitica, gli oppiodi endogeni antidepressiva e antalgica. La colecistochinina (CCK) attenua la sintomatologia psicotica. Nella depressione si ha iperattività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (vedi sopra
test al desametasone). Un sottogruppo di depressi non presenta innalzamento del TSH alla stimolazione con TRH. Si evidenziano anche nei depressi riduzione dei livelli di prolattina, somatostatina, ormone somatotropo e alterazione degli oppiodi endogeni. Nell’anoressia si hanno attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, riduzione della b-endorfina nel liquor, riduzione dell’LHRH e di gonadotropine ipofisarie, ritorno a modalità secretorie delle gonadotropine prepuberali. Nella bulimia si ha aumento dei livelli liquorali di NPY e CCK, con effetto stimolante l’appetito. Nel disturbo di panico si hanno alterazione della secrezione tiroidea, appiattimento della curva di risposta del GH alla clonidina. Nell’Alzheimer, riduzione della somatostatina a livello frontale, temporale e nell’ippocampo. Riduzione dell’ACTH è stata osservata in tutti i tipi di demenza, soprattutto con atrofia corticale. Nel morbo di Parkinson, è stata evidenziata una riduzione di CCK, met-enkefalina, b-endorfina e dei siti di legame per gli oppiacei nello striato. Nella corea di Huntington, si ha una riduzione dei recettori per il CCK nello striato. Nell’emicrania appaiono alterati gli oppiodi endogeni. Nella s. premestruale si hanno elevato livello di prolattina basale e variabilità di risposta del TSH al TRH. Nell’epilessia sono presenti alterazioni della somatostatina con effetto proconvulsivo.

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