CATECOLAMINE

Le catecolamine noradrenalina, adrenalina e dopamina svolgono un ruolo fondamentale nel controllo delle funzioni vegetative, motorie e psichiche. A livello periferico sono il principale neurotrasmettitore postgangliare simpatico e midollare surrenalico, partecipando al controllo dell’attività cardiovascolare. La noradrenalina è il principale neurotrasmettitore rilasciato dalle terminazioni sinaptiche simpatiche, mentre l’adrenalina, prodotta dalla midollare del surrene, viene direttamente rilasciata nel circolo sanguigno; la differenza di potenza esplicata a livello recettoriale rende ragione dei diversi effetti prodotti dalla trasmissione nervosa ortosimpatica piuttosto che dall’attivazione della midollare (ad es., la noradrenalina determina a livello splancnico una vasocostrizione, mentre l’adrenalina produce vasodilatazione e aumento del flusso ematico), conseguente a stimolazioni di maggiore entità sul versante ambientale o bioumorale.Pur rappresentando una popolazione minoritaria delle cellule nervose centrali, i neuroni catecolaminergici sono ampiamente implicati nel controllo delle funzioni motorie e psichiche.La maggior parte delle vie noradrenergiche origina dal locus coeruleus (che contiene il 40% circa dei neuroni noradrenergici cerebrali) e dal tegmento laterale. Le vie ascendenti originanti dal locus coeruleus (tratto tegmentale centrale, fascicolo longitudinale dorsale e fascio proencefalico mediale) proiettano diffusamente a tutta la corteccia cerebrale, all’ippocampo, al talamo e all’ipotalamo, mentre le vie discendenti proiettano alle corna ventrali, ai nuclei sensori del tronco encefalico e a livello della corteccia cerebellare. Per quanto concerne il sistema tegmentale laterale, sono state identificate 3 principali popolazioni neuronali, cioè il nucleo motorio dorsale del vago, il nucleo del tratto solitario (che riceve afferenze dai centri più rostrali del sistema vegetativo e dai centri della formazione reticolare bulbo-pontina, ed esplica un controllo tonico e fasico sui neuroni pregangliari del midollo spinale e della catena laterale del simpatico) e il nucleo tegmentale laterale (da cui origina la via ascendente ventrale che innerva ipotalamo, bulbo olfattorio e parte dell’amigdala). Tali sistemi noradrenergici risultano coinvolti nel controllo dell’attività del sistema nervoso vegetativo (ad es., pressione arteriosa), nella regolazione dello stato di veglia e del comportamento alimentare, nella modulazione del sistema endocrino (ACTH, GH, TSH, LHRH), oltre che nella patogenesi di taluni disturbi psichici (depressione, disturbi d’ansia).Le principali vie dopaminergiche, aventi origine dalle aree A8, A9, A10 e A12 mesencefaliche, sono rappresentate dal sistema nigrostriatale, da quello mesocorticolimbico e da quello tuberoinfundibolare-ipofisario. L’origine del sistema nigrostriatale è costituita dai neuroni dell’area A9 (pars compacta della substantia nigra), i cui dendriti innervano la porzione reticolata della substantia nigra, dove la liberazione di dopamina regola l’attività delle afferenze che originano nei gangli della base; gli assoni dell’A9 proiettano inoltre al nucleo caudato, al putamen, al nucleo subtalamico e al globo pallido. Il sistema mesocorticolimbico origina prevalentemente dalla zona A10 dell’area tegmentale ventrale e dalla porzione mediale della substantia nigra, e innerva il nucleo accumbens, il tubercolo olfattorio e il nucleo interstiziale della stria terminale (sistema mesolimbico), oltre che setto, ippocampo, amigdala, corteccia entorinale, prefrontale, peririnale e piriforme (sistema mesolimbocorticale). Il sistema tuberoinfundibolare-ipofisario origina dall’area A12 e innerva la porzione intermedia e posteriore dell’ipofisi (sistema tuberoipofisario), dove inibisce l’ormone melanocito-stimolante, ossitocina e vasopressina, e lo strato esterno dell’eminenza mediana (sistema tuberoinfundibolare), dove è in stretto contatto con i capillari del sistema portale ipotalamo-ipofisario e svolge un’azione inibente la secrezione della prolattina. I sistemi dopaminergici descritti risultano coinvolti nella regolazione delle funzioni del vomito, della secrezione ormonale, del controllo della temperatura corporea, ma anche nell’eziopatogenesi di disturbi motori extrapiramidali e psichici (schizofrenia, disturbi dell’umore).La sintesi delle catecolamine avviene a partire dall’aminoacido essenziale tirosina (e dalla fenilalanina, che viene trasformata in tirosina dalla fenilalanina idrossilasi, enzima deficitario nella fenilchetonuria), trasformato in diidrossifenilalanina (dopa) dalla tirosina idrossilasi, con una velocità di reazione direttamente proporzionale al firing neuronale e inversamente proporzionale alla concentrazione intracellulare del prodotti finali di sintesi. Tale reazione rappresenta il fattore limitante la sintesi di catecolamine. La dopa viene rapidamente convertita in dopamina a opera della dopa-decarbossilasi, che ha distribuzione diffusa (anche a livello epatico e renale), risulta attiva solo sugli isomeri levogiri e necessita del coenzima piridossalfosfato; tale enzima è inibito in modo competitivo da metildopa, carbidopa e benserazide. Le cellule cromaffini del surrene e i neuroni adrenergici e noradrenergici sono infine dotati dell’enzima beta-idrossilasi, in grado di convertire la dopamina in noradrenalina, e fentanilamina N-metiltransferasi, che opera la trasformazione noradrenalina-adrenalina.Le catecolamine liberate in modo massivo a livello dello spazio sinaptico vengono rapidamente eliminate attraverso meccanismi di ricaptazione (in grado di trasportare all’interno della cellula fino all’80% del neurotrasmettitore liberato mediante un meccanismo attivo, Na+-dipendente e mediato da specifici trasportatori di membrana) e di catabolismo. Le principali vie di degradazione sono rappresentate dalla deaminazione ossidativa, operata dalle monoaminossidasi (MAO), localizzate prevalentemente sulla membrana esterna dei mitocondri presenti nella terminazione catecolaminergica, con produzione di 3,4-diidrossifenilglicolaldeide (da noradrenalina) e acido 3-4 diidrossifenilacetico (DOPAC) (da dopamina), e a opera delle catecol-ossi-metiltransferasi (COMT), localizzate preferenzialmente in sede postsinaptica (a livello citoplasmatico e di membrana).Tutti i recettori delle catecolamine appartengono alla superfamiglia dei recettori accoppiati alle proteine G e sono costituiti da una singola catena polipeptidica che attraversa 7 volte la membrana plasmatica.Le attuali tecniche di binding hanno messo in evidenza almeno 10 recettori adrenergici, di cui 7 condividono le caratteristiche dei recettori alfa e 3 quelle dei recettori beta, secondo la classificazione di Ahlquist. Gli studi farmacologici e di biologia molecolare hanno ulteriormente differenziato queste due famiglie, evidenziando recettori alfa1 (sensibili alla fenossibenzamina, accoppiati alla fosfolipasi C e distinti in A, B, C e D) e alfa2 (sensibili alla clonidina, inibenti l’adenilato ciclasi e suddistinti in A, B e C), localizzati rispettivamente a livello sinaptico (giunzionali) e lontano dalle terminazioni sinaptiche (extragiunzionali). I recettori beta-adrenergici risultano accoppiati positivamente all’adenilato ciclasi e ne sono state identificate 3 sottofamiglie (rispettivamente 1, 2 e 3).Sono stati a oggi identificati 5 sottotipi di recettori dopaminergici, denominati D1, 2, 3, 4 e 5, riconducibili, sulla base delle caratteristiche farmacologiche e biochimiche, alle due classi proposte negli anni Settanta con il nome D1 (per quanto concerne i recettori D1 e D5, aventi caratteristiche farmacologiche sovrapponibili e accoppiati positivamente alla fosfolipasi C) e D2 (per quanto concerne i D2, D3, D4, tutti accoppiati negativamente all’adenilato ciclasi, paiono caratterizzati da diverse caratteristiche per quanto concerne affinità per i ligandi D2 e distribuzione locoregionale, prevalendo i D2 a livello dello striato, i D3 a livello limbico e i D4 a livello corticale).