Gli antidepressivi triciclici (TCA) sono stati i farmaci maggiormente impiegati
nella terapia della depressione. Tali composti, tuttavia, affiancano a una
comprovata efficacia clinica un ampio e abbastanza omogeneno quadro di
collateralità.Nella prescrizione di un triciclico è opportuno:
valutare preventivamente l’emocromo, la funzionalità renale,
epatica, il quadro elettrocardiografico e cardiologico, la situazione
prostatica, il tono oculare;
valutare la posologia del farmaco, tenendo conto
dell’età del paziente e della funzionalità metabolica epato-renale
(nell’anziano e nell’epatopatico i dosaggi devono essere ridotti a un
terzo-metà della dose massimale prevista per l’adulto sano), di eventuali
patologie associate (glaucoma, ipertrofia prostatica, turbe organiche e/o
funzionali del transito gastrointestinale, epilessia, ecc.), di altri
farmaci in terapia (ad es., alcuni farmaci possono aumentare o ridurre i
livelli plasmatici degli antidepressivi);
iniziare a basso dosaggio, incrementandolo
gradualmente, nell’arco di 1-2 settimane, sino al raggiungimento degli
adeguati livelli posologici prestabiliti;
mantenere la terapia per un congruo periodo di tempo
(almeno 3-6 mesi);
ridurre il dosaggio nella fase di mantenimento e
sospendere (ove opportuno) il farmaco con gradualità;
eseguire controlli periodici, oltre che del quadro
psichiatrico, anche della situazione internistica ed
ematochimica.
Per ciò che concerne la formulazione farmaceutica, oltre al comune impiego per
os, si segnala che per l’amitriptilina (AMI), la clomipramina (CLOM) e l’imipramina
(IMI) è possibile la somministrazione parenterale (per via perfusionale e
intramuscolare per AMI e CLOM, solo per via intramuscolare per IMI). L’impiego
parenterale risulta utile qualora sia necessario un più rapido raggiungimento di
un’adeguata concentrazione plasmatica o quando l’impiego per os risulti
temporaneamente difficoltoso.I TCA vengono metabolizzati a livello epatico
mediante idrossilazione degli anelli benzilici o demetilazione dell’atomo di azoto
terminale: da quest’ultimo processo si ha la trasformazione di un’amina terziaria in
amina secondaria. Ad esempio, la nortriptilina (amina secondaria) rappresenta il
primo metabolita dell’amitriptilina (amina terziaria) e la desipramina il primo
metabolita dell’imipramina. Le amine secondarie dimostrano caratteristiche
farmacodinamiche differenti dalla molecola madre, ad esempio una diversa attività
neurotrasmettitoriale e/o recettoriale. Tuttavia, la selettività della molecola
madre non viene conservata da parte dei suoi metaboliti attivi.Così, ad
esempio, mentre l’amitriptilina, amina terziaria, dimostra una buona azione di
blocco sul reuptake (ricaptazione) della serotonina, il suo primo metabolita, la
nortriptilina, amina secondaria, non conserva tale caratteristica e diviene
principalmente un bloccante del reuptake della noradrenalina. Analogamente succede
per l’imipramina e la clomipramina nei confronti dei rispettivi metaboliti
(desipramina e desmetil-clomipramina). Tale parametro risulta clinicamente
importante anche per quanto riguarda il legame con altri sistemi recettoriali
(a-adrenergici, muscarinici, istaminergici) e quindi per una
collateralità differenziata fra amine secondarie e terziarie.L’azione dei
TCA si correla all’attività esercitata sull’inibizione della ricaptazione
(reuptake) dei diversi sistemi neurotrasmettitoriali (NA e 5HT),
differenziata fra i vari farmaci, con il conseguente aumento di disponibilità del
neurotrasmettitore. Un ulteriore meccanismo di azione dei TCA è rappresentato dalla
down regulation dei recettori, sia pre- sia
postsinaptici.Nell’ipotesi di una ridotta presenza di neurotrasmettitore a
livello della sinapsi (correlata al quadro depressivo), i recettori post-sinaptici
diverrebbero iperfunzionanti (up regulation) in senso compensatorio. Ma tale
situazione risulterebbe disfunzionale e l’antidepressivo riporterebbe la situazione
recettoriale al normale funzionamento (down regulation).
Effetti
collaterali
.
Uno dei limiti d’impiego dei TC è rappresentato dalla presenza di effetti
collaterali, la cui diversa espressione si pone in relazione alla differente potenza
di legame con alcuni tipi di recettori (colinergici, istaminergici,
a-adrenergici, ecc.). I TCA, infatti, presentano uno spettro
di collateralità qualitativamente simile fra i vari composti,
ma quantitativamente differenziato fra di essi. In realtà, la collateralità dipende
tanto dal blocco del reuptake di un dato trasmettitore quanto dalle azioni di blocco
recettoriale su altri sistemi. Ad esempio, l’imipramina, bloccando il reuptake della
noradrenalina, dovrebbe aumentare la disponibilità sinaptica del neurotrasmettitore,
determinando sul piano cardiovascolare un effetto tachicardizzante e ipertensivo.
Ma, in parallelo, il farmaco provoca un blocco dei recettori
a-adrenergici, che determina ipotensione,
specie ortostatica, ed è tale effetto che abitualmente prevale sul piano clinico.
Analogamente, l’azione di blocco sui recettori muscarinici determinerà
un effetto antivagale tachicardizzante, sinergico a quello dovuto all’aumento del
pool della noradrenalina.In tal senso, appare evidente che la collateralità
dei triciclici dimostra una patogenesi multifattoriale e, come tale, può
manifestarsi in maniera molto differenziata a seconda dei vari composti e della
sensibilità individuale. In generale, gli effetti collaterali dei TCA sono
conseguenti alla loro azione anticolinergica, a-adrenergica e
antistaminica.L’azione antimuscarinica dei TCA si
manifesta con una sindrome colinergica periferica (ritenzione
urinaria, secchezza delle fauci, turbe dell’accomodazione, glaucoma, stipsi,
tachicardia, ecc.), ma anche, specie nel soggetto anziano, con una ben più temibile
s. colinergica centrale (turbe mnesiche, sedazione, confusione).Gli
effetti antistaminici dei TCA determinano principalmente sedazione
e incremento ponderale.Il blocco del reuptake della noradrenalina può
determinare effetti non desiderati, quali tremori, tachicardia, insonnia, disturbi
della funzione erettile ed eiaculatoria e aumento degli effetti pressori delle amine
simpaticomimetiche. Tali effetti collaterali si sommano, in modalità algebrica, a
quelli collegati all’azione di blocco dei sottotipi recettoriali dello stesso
sistema trasmettitoriale. Pertanto, il blocco dei recettori
a1 comporta il temibile problema, specie
nell’anziano, dell’ipotensione posturale e della vertigo, la tachicardia riflessa e
il potenziamento di alcuni farmaci antipertensivi. Anche il blocco dei recettori
a2 esercita un’azione sinergica ipotensiva con
altri farmaci, quali la clonidina e l’a-metildopa e, più
raramente, fenomeni di priapismo. Il blocco del reuptake della serotonina facilita
la comparsa di disturbi gastrointestinali (nausea, iporessia, gastralgie,
ecc.).L’azione recettoriale di blocco sui 5-HT1 può provocare
disturbi eiaculatori e il blocco dei recettori 5-HT2 da un lato può
indurre ipotensione ortostatica, dall’altro invece esercitare un effetto favorevole
sulla prevenzione dell’emicrania vascolare.I vari triciclici dimostrano
peraltro legami recettoriali notevolmente differenziati fra i vari farmaci, tanto da
caratterizzarne il profilo clinico di impiego.In tal senso, farmaci con
elevato blocco istaminergico (quali l’amitriptilina e la trimipramina)
dimostrano una marcata azione sedativa, talora molto vantaggiosa sul piano clinico,
ma parallelamente l’impiego protratto causa un incremento ponderale, di norma
correlato a un incremento dell’appetito (specialmente “fame di zuccheri”). Farmaci
con minore azione istaminergica (nortriptilina, imipramina,
desipramina, ecc.) dimostrano ovviamente minore azione sedativa e possono
essere impiegati quando tale effetto non sia desiderato od opportuno. Il blocco dei
recettori colinergici risulta elevato, ad esempio, con l’amitriptilina e con
la trimipramina, che quindi vanno impiegate con cautela nell’anziano e
proscritte nel prostatico e nel glaucomatoso. Scarsa collateralità colinergica
dimostrano invece, ad esempio, la nortriptilina e la
desipramina.In tal modo, per ogni farmaco triciclico bisognerà
compiere, al momento dell’eventuale scelta di un antidepressivo nell’ambito di tale
famiglia, una valutazione degli effetti collaterali positivi e/o negativi per il
singolo paziente, identificando quindi la molecola con il profilo di impiego
maggiormente opportuno nella specifica situazione clinica.Un ulteriore
problema dei TCA è quello di una relativa cardiotossicità diretta che si estrinseca
con un ritardo della conduzione, per un allungamento del QT e una possibile comparsa
di disturbi del ritmo. Nell’uomo sono stati inoltre segnalati rari casi di scompenso
cardiaco congestizio. L’ipotensione ortostatica o posturale
rappresenta comunque la complicanza cardiovascolare più comune in caso di
trattamento con TCA.I meccanismi coi quali i triciclici possono indurre
ipotensione sono il blocco dei recettori periferici
a-adrenergici, la stimolazione dei recettori
a-adrenergici centrali e un probabile effetto diretto di tipo
vasodilatativo dei farmaci. È inoltre stato ipotizzato che possa esistere una
maggiore suscettibilità all’ipotensione posturale nel corso di una depressione
maggiore, verosimilmente correlata al ridotto pool catecolaminergico.È
abituale, durante un trattamento con TCA, osservare inoltre un incremento della
frequenza cardiaca, abitualmente modesto, venendosi raramente a configurare una vera
tachicardia. Tale fenomeno è correlabile all’attività anticolinergica del triciclico
(per potenziamento sul nodo del seno), al blocco del reuptake neuronale delle
catecolamine e all’incremento delle stesse catecolamine, secondario all’ipotensione
posturale.Già dal 1977 è stato osservato come l’imipramina dimostrasse
capacità antiaritmiche, risultando in grado di sopprimere le contrazioni
ventricolari premature in pazienti depressi con disturbi del ritmo. È altresì noto
come proprio i farmaci antiaritmici possano, a loro volta, indurre aritmie,
soprattutto quando in sovradosaggio: sono purtroppo frequenti, in tal senso, i casi
di aritmie anche fatali, indotte da overdose di triciclici. Tuttavia, anche a
dosaggi terapeutici, i TCA possono facilitare un’aritmia, piuttosto che
controllarla.Gli antidepressivi triciclici determinano infine un
rallentamento della conduzione cardiaca, evidenziato da un aumento
dell’intervallo PR e della durata del QRS. I TCA sembrano
possedere scarso effetto sulla conduzione nodale
atrioventricolare, ma prolungano la conduzione al di sotto del nodo A-V
con un intervallo H-V‚ aumentato, a ragione del ritardo di conduzione nel sistema di
His-Purkinje. Tale ritardo è dose-dipendente, all’interno dello stesso individuo, ma
con notevoli variazioni di sensibilità interindividuali.Gli effetti
collaterali cardiovascolari dei TCA sono dunque soprattutto correlati all’azione sul
reuptake della NA e a quella sui recettori a1, nonché
dall’azione anticolinergica.Fra i TCA, i farmaci che mostrano un rischio
elevato, specie per l’ipotensione ortostatica, sono l’amitriptilina, la
trimipramina e, in minor misura, la clorimipramina e
l’imipramina. Minore collateralità cardiovascolare è riscontrabile con la
nortriptilina: tale farmaco, metabolita demetilato dell’amitriptilina,
presenta infatti un profilo recettoriale con spiccata riduzione dell’affinità,
rispetto alla molecola madre, sia verso i recettori a1
sia verso quelli muscarinici.Prima dell’avvento degli antidepressivi
di seconda generazione, la nortriptilina (e anche la desipramina, che
presenta un analogo profilo clinico e recettoriale) hanno certamente rappresentato i
triciclici di scelta nel corso di patologie depressive associate a patologie
cardiovascolari, come dimostrato da numerosi studi di confronto, in tale ambito,
verso altri TCA.
Interazioni
farmacologiche
.
Sovente, specie nell’anziano e nelle depressioni associate a patologie
organiche, i TCA vengono impiegati in associazione con altri farmaci, determinandosi
talora interazioni farmacologiche non desiderate. Fra di esse le più significative sono:
il rischio di ipotensione ortostatica, incrementata dall’associazione con
alcuni antiipertensivi (che impone controlli periodici ed eventuali
aggiustamenti posologici);
l’aumento della pressione endoculare, incrementato dall’associazione con
corticosteroidi.
Talora le caratteristiche sinergiche che risultano dalle associazioni, quali ad
esempio un incremento dell’attività antidepressiva dei TCA mediante il potenziamento
con ormoni tiroidei (in particolare con la triiodotironina), divengono invece un
effetto utile in talune depressioni resistenti.Altre azioni sinergiche sono
quelle rappresentate dall’associazione di alcuni TCA (tradizionalmente amitriptilina
e clomipramina) nella terapia del dolore (cefalea, nevralgie del trigemino, dolore
oncologico, fibromialgie, ecc.), con la cautela derivante dall’osservazione di stati
confusionali in corso di associazione fra TCA e analgesici.Nelle forme più
gravi di depressione è possibile che compaiano deliri congrui col tono dell’umore
(deliri di rovina, di colpa, di indegnità, ecc.): in tali pazienti, nonostante la
sintomatologia delirante sia secondaria alla depressione, può essere temporaneamente
utile associare alla terapia con antidepressivi farmaci neurolettici (ad es.,
aloperidolo). Tale associazione può determinare farmacocineticamente un aumento dei
livelli plasmatici dei TCA. Va inoltre ricordato, a riguardo dell’associazione fra
TCA e NLT, che all’abituale azione depressogena della maggior parte dei neurolettici
(nella terapia a lungo termine) si aggiunge la sommazione degli effetti collaterali
indesiderati delle due famiglie di farmaci.