GANGLIOSIDOSI

Malattie da accumulo lisosomiale per deficit degli enzimi necessari alla scissione dei gangliosidi (GM), sostanze glicosfingolipidiche che vanno incontro a catabolismo per distacco progressivo di un monosaccaride della catena fino a un composto detto ceramide (costituito da un acido grasso legato alla sfingosina). Si distinguono una forma da accumulo di GM1 per deficit di b-galattosidasi e una forma da accumulo di GM2 per deficit di esosaminidasi. La trasmissione ereditaria è di solito di tipo autosomico dominante.Gangliosidosi GM1. Il deficit di b-galattosidasi, enzima che permette il distacco del galattosio dal ganglioside GM1 e da glicoproteine e mucopolisaccaridi che presentano il galattosio in posizione terminale, determina un accumulo del prodotto catabolico a monte. I diversi quadri clinici dipendono da diverse mutazioni del gene interessato, localizzato sul cromosoma 3. Si distinguono 3 forme:1. Infantile o m. di Norman-Landing, caratterizzata da esordio molto precoce. I neonati presentano lineamenti facciali dismorfici, simili a quelli della m. di Hurler, ipotonia, epato- e splenomegalia, chiazze maculari rosso ciliegia (la macula, attraverso la quale traspare la coroide riccamente vascolarizzata, appare intensamente rossa rispetto alla retina circostante, resa grigiastra dai fenomeni di accumulo neuronale). In seguito, compaiono convulsioni, quadriplegia e cecità.2. Giovanile o tipo II, a esordio tra 12 e 24 mesi di vita, con disturbi della deambulazione, seguiti da grave regressione psicomotoria fino all’exitus, che avviene solitamente entro i 10 anni. Caratteristica è l’ipoplasia delle vertebre toraco-lombari e dell’acetabolo.3. Dell’adulto o tipo III, caratterizzata da una sindrome distonica, disturbi della deambulazione e disartria. Mancano la visceromegalia e le alterazioni ossee per una minore compromissione delle vie metaboliche dei mucopolisaccaridi.La diagnosi è essenzialmente biochimica: si evidenzia il deficit enzimatico su colture di leucociti, fibroblasti, amniociti e sulle cellule del sedimento urinario. I neuroni e le cellule gliali di tutto il SNC appaiono rigonfi, con dislocazione nucleare per accumulo di materiale positivo alle colorazioni per i lipidi (Sudan, Oil Red) e per i glicidi (PAS).Gangliosidosi GM2. L’enzima deficitario è la b-esosaminidasi, di cui esistono una forma A, costituita da 2 subunità a e 2 b, e una forma B, costituita da 4 subunità b. Esiste inoltre un terzo isoenzima “S”, il cui deficit non ha però significato patologico. Poiché i locus genici delle due subunità sono distinti, le mutazioni che interessino l’uno o l’altro daranno origine a sindromi diverse. La mutazione del gene della subunità a, situato sul cromosoma 11, causa un deficit del solo isoenzima A indicato come gangliosidosi GM2 di tipo B; la mutazione del gene della subunità b determina un deficit di entrambi gli isoenzimi, producendo il quadro della gangliosidosi GM2 tipo 0. Una terza forma di gangliosidosi GM2, detta di tipo AB poiché sono presenti entrambi gli isoenzimi, è causata dal deficit di un attivatore proteico necessario all’interazione dell’esosaminidasi con il suo substrato. Dal punto di vista anatomo-patologico, si osserva rigonfiamento neuronale con inclusioni lisosomiali lamellari concentriche, denominate corpi zebrati. Sono interessati anche i neuroni periferici, come quelli del plesso di Auerbach dell’intestino. Il riscontro di questo tipo di inclusioni in una biopsia rettale fa sospettare la diagnosi, che viene confermata dalla determinazione dell’attività enzimatica su siero e su colture di leucociti, fibroblasti e gangliociti. Ricordiamo che esiste una variante B1, circoscritta a una regione del Nord del Portogallo, in cui la b-esosaminidasi è attiva sul substrato artificiale usato per l’analisi, ma non su quello naturale. Inoltre, sono stati descritti soggetti neurologicamente sani in cui l’attività enzimatica risulta assente. È quindi sempre necessaria una correlazione biochimico-clinica.Gangliosidosi GM2 tipo B. Si distinguono 3 forme:Infantile o m. di Tay-Sachs, tipica degli ebrei Ashkenazi (1:3000). L’esordio è neonatale, con ipotonia, reazione di sussulto esagerata per stimoli acustici, arresto e perdita delle acquisizioni psicomotorie. Successivamente, si evidenziano la macula rosso ciliegia, cecità, tetraparesi spastica, epilessia, macrocefalia. L’exitus avviene entro il quarto anno di vita.Giovanile, molto rara, con quadro clinico lentamente evolutivo, caratterizzato da atassia e disartria associate a movimenti involontari, convulsioni e deterioramento psichico e motorio.Dell’adulto, con sintomatologia simile a una malattia del motoneurone atipica.Gangliosidosi GM2 tipo 0. Nota come m. di Sandhoff, piuttosto rara, colpisce bambini non ebrei e associa al quadro clinico tipico della m. di Tay-Sachs una moderata epato-splenomegalia, una disostosi e una grossolana granulazione negli istiociti del midollo osseo. Anche le forme giovanile e dell’adulto sono clinicamente sovrapponibili a quelle della gangliosidosi GM2 tipo B.Gangliosidosi GM2 tipo AB. Molto rara, fenotipicamente simile alla m. di Tay-Sachs.