SFINGOLIPIDOSI

Malattie metaboliche ereditarie da accumulo di sfingolipidi a livello intracellulare. Gli sfingolipidi sono costituiti da un aminoalcool a lunga catena, la sfingosina, al cui gruppo aminico si legano differenti tipi di acidi grassi a formare la ceramide. In base alla testa polare legata al gruppo alcolico della sfingosina, gli sfingolipidi vengono divisi in sfingomielina, cerebrosidi e gangliosidi. Tratteremo sotto questa voce le malattie da accumulo dei primi due gruppi, mentre le gangliosidosi verranno trattate separatamente . M. di Gaucher. Descritta nel 1882 da Gaucher, è caratterizzata da accumulo soprattutto in cellule istiocitarie di materiale glucosil-ceramidico per deficit dell’enzima glucocerebrosidasi. Se ne distinguono 3 tipi: nel tipo I, compaiono epatosplenomegalia e anomalie scheletriche senza interessamento neurologico e si manifesta soprattutto nell’adolescenza. Il tipo II inizia nei primi mesi di vita (di solito prima dei 6 e spesso prima dei 3), con organomegalia e interessamento diffuso del SNC che si manifesta con segni troncoencefalici ed extrapiramidali e, in seguito, tetraparesi spastica e regressione mentale. La maggior parte dei soggetti affetti muore entro il primo anno di vita e il 90% entro i 2 anni. Alla perdita dei movimenti finalistici e del controllo del capo si associano irritabilità, pianto, difficoltà alla suzione e alla deglutizione. Sono inoltre di frequente riscontro stridore laringeo, trisma, convulsioni, trofismo scadente, pigmentazione di cute e sclere e linfoadenopatie. Le indagini di laboratorio evidenziano presenza di istiociti con accumuli glucosilceramidici e diametro compreso tra 20 e 60 mm (cellule di Gaucher) negli strisci midollari e nella biopsia epatica e aumento della fosfatasi acida serica. A livello cerebrale si riscontra perdita neuronale particolarmente a livello dei nuclei bulbari e gliosi reattiva. Il tipo III, definito neuropatico subacuto, ha esordio sui 5-7 anni, con interessamento del SNC, ma meno grave, a progressione più lenta del precedente con decadimento mentale lentamente progressivo, atassia, convulsioni e infine tetraparesi spastica. Non sono compromesse la retina e la visione.M. di Niemann-Pick (NP). Il primo caso fu descritto da Niemann, ma fu Pick intorno al 1930 a distinguerla dalle altre forme già note. Nel 1961, Crocker distinse 4 categorie cliniche diverse. Le prime 3 sono caratterizzate da accumulo di sfingomielina nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale per deficit dell’enzima sfingomielinasi. L’esordio si verifica tra il 3° e il 9° mese, con deficit dell’accrescimento staturo-ponderale, bronchite, ittero, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, ascite, anemia, linfocitopenia, trombocitopenia, cecità e nistagmo amaurotico. Il SNC è interessato nei tipi A e C, con deterioramento mentale, spasticità, atassia, epilessia, coreoatetosi, che si aggiungono ai segni sistemici. La trasmissione è autosomica recessiva e la maggior parte dei pazienti decede entro i 2 anni di età per le subentranti infezioni. Nella forma D non è stato riscontrato deficit enzimatico e il decorso è più lento. Recentemente, è stato descritto il tipo E, in cui non sono presenti deficit enzimatico né compromissione neurologica. Microscopicamente, si evidenziano a livello del SNC neuroni balloniformi che hanno perso la forma piramidale e contengono inclusioni di sfingomielina e colesterolo e nelle forme infantili anche monosialogangliosidi. Le alterazioni più evidenti si verificano a livello del mesencefalo, del midollo spinale e del cervelletto. Alterazioni simili si apprezzano a livello retinico. A livello epatico, le cellule di NP sono localizzate a livello dei sinusoidi e più raramente negli spazi portali. La milza è notevolmente ingrossata e la polpa rossa spesso sostituita dalle cellule di NP riscontrabili anche nel midollo osseo. In circolo si rinvengono linfociti vacuolati.M. di Krabbe (anche detta leucodistrofia a cellule globoidi). Descritta nel 1916 da Krabbe, che illustrò 2 casi di sclerosi cerebrale diffusa familiare. Si caratterizza per accumulo di galattocerebroside in cellule giganti polinucleate per assenza di galattocerebroside b-galattosidasi. Si manifesta con una grave forma di encefaloneuropatia con tetraparesi prima flaccida poi spastica, neuropatia periferica, regressione psichica, epilessia, cecità, a esordio infantile e rapida evoluzione. Inizialmente, il soggetto, che presenta deficit visivo con atrofia ottica, appare iperirritabile e possono comparire febbre intermittente e rigidità. Il bambino è ipersensibile a stimoli dolorifici, tattili e luminosi. Successivamente, compaiono ipertonia con opistotono, flessione delle braccia ed estensione delle gambe. Sono presenti convulsioni tonico-cloniche e atrofia ottica con compromissione della risposta pupillare allo stimolo luminoso. Nell’ultima fase, il bambino è cieco, sordo e rimane in una postura di opistotono. I riflessi muscolotendinei sono notevolmente diminuiti e l’elettromiografia rivela denervazione. La maggior parte dei soggetti affetti muore entro i 2 anni di vita. La presenza di cellule globose si evidenzia nelle aree di attiva mielinizzazione dalla 22a settimana di gestazione. È presente moderata atrofia corticale, con marcata diminuzione della sostanza bianca e gliosi. L’EEG mostra un rallentamento aspecifico e il contenuto di proteine nel liquor è di solito elevato. L’EMG evidenzia segni di denervazione e rallentamento della velocità di conduzione delle fibre nervose motorie. La trasmissione è autosomica recessiva.M. di Fabry. Descritta nel 1893 da Fabry e Anderson indipendentemente, è caratterizzata da accumulo tissutale ad abnorme escrezione urinaria di ceramide triesoside per deficit di a-galattosidasi. Indagini ultramicroscopiche evidenziano numerose inclusioni lamellari a livello delle pareti vascolari e delle cellule perineurali. È stata riportata nei pazienti affetti un’elevata incidenza di prolasso mitralico. L’esordio è giovanile e i sintomi sono rappresentati da neuropatia periferica, alterazioni vascolari con disturbi della funzione renale e cardiaca e lesioni cerebrali per trombosi multifocali dei piccoli vasi. Il paziente accusa crisi periodiche di dolore all’addome e soprattutto agli arti, ipo- e anidrosi e intolleranza al calore. Caratteristici sono l’angiocheratoma corporis diffusum localizzato a livello lombosacrale, perigenitale e periombelicale e opacità corneali. Con il progredire della malattia compare polineuropatia periferica e l’exitus si verifica di solito per insufficienza renale. La trasmissione è autosomica recessiva e il gene che codifica per l’enzima difettoso è localizzato sul braccio lungo del cromosoma X. La diagnosi prenatale è possibile valutando l’attività enzimatica dell’a-galattosidasi in cellule fetali recuperate con l’amniocentesi.Leucodistrofia metacromatica o m. di Scholz. Descritta da Scholz nel 1925. Il termine metacromatico è utilizzato poiché gli accumuli lipidici assumono una colorazione marrone oro con blu di toluidina. È caratterizzata da accumulo tissutale e abnorme escrezione urinaria di sulfatidi per assenza di arilsulfatasi A. Si apprezzano granuli metacromatici PAS-positivi nei neuroni, nella glia, nel fegato, nel rene, nella cistifellea, nel midollo osseo e nei fibrociti cutanei. È la più frequente e l’esordio può essere infantile, precoce o tardivo (si manifesta tra 1,5 e 2 anni di età, con atassia e progressiva ipotonia e deterioramento intellettivo; i riflessi muscolotendinei scompaiono progressivamente e si apprezzano atrofia ottica e occasionalmente convulsioni; i soggetti di solito muoiono tra gli 8 e i 10 anni), meno frequentemente giovanile (si manifesta tra 5 e 10 anni, con atassia spastica e compromissione intellettiva progressiva; la maggior parte dei soggetti muore dopo 5-10 anni) o in età adulta (compare una forma demenziale tra la terza e la quarta decade e concomitano segni corticobulbari, corticospinali e cerebellari. L’aspettativa di vita è di 10-20 anni). Nella forma infantile tardiva, l’esordio è caratterizzato da regressione psichica, tetraparesi ipotonica e poi spastica, atassia, atrofia ottica e neuropatia periferica. La forma dell’adulto esordisce con turbe psichiche che evolvono in un quadro demenziale, associato a epilessia, atassia, subatrofia ottica, distonia, tetraparesi spastica e neuropatia periferica. TC e RM evidenziano un quadro di mielinopatia diffusa. È presente demielinizzazione segmentaria.M. di Farber. È dovuta a un difetto della ceramidasi acida che provoca accumulo di ceramide. È la malattia da accumulo più rara. L’esordio si ha nelle prime settimane di vita, con pianto rauco, tumefazioni dolorose ai polsi, noduli sottocutanei e ritardo psicomotorio. L’evoluzione è rapida con exitus prima dei 2 anni.