BENZAMIDI SOSTITUITE

Le benzamidi sostituite rappresentano una classe di composti caratterizzati da analogo meccanismo di azione sul sistema dopaminergico, prevalentemente mediato dal blocco selettivo dei recettori D2, ma con una notevole eterogeneità di utilizzo clinico.Sono attualmente in commercio in Italia cinque benzamidi sostituite (amisulpride, levosulpiride, sulpiride, sultopride e tiapride), la cui struttura risulta analoga a quella della metoclopramide, farmaco con azione antiemetica e antidispeptica, utilizzato da anni in ambito gastroenterologico contro nausea e vomito e che, in pazienti sensibili (ad es., bambini) o se utilizzato in modo protratto può determinare effetti collaterali extrapiramidali.Tutte le benzamidi sostituite (in particolare la levosulpiride) mantengono le proprietà antiemetiche e antidispeptiche procinetiche della metoclopramide, ma, mentre a dosaggi elevati si comportano come antipsicotici (attraverso un blocco dei recettori D2 post-sinaptici), a bassi dosaggi dimostrano (in particolare l’amisulpride) effetto attivante, che viene attribuito a un’azione selettiva sui recettori D2 pre-sinaptici che determina un incremento del rilascio di dopamina, coinvolto nella risposta antidepressiva.Come classe generale, le benzamidi sostituite dimostrano un’elevata selettività per i recettori di tipo D2 e poca o nulla affinità per i recettori di tipo D1 e per quelli serotoninergici, noradrenergici, istaminergici e muscarinici. Alcuni composti, soprattutto l’amisulpride, dimostrano un’elevata affinità per i recettori dopaminergici di tipo D3, prevalentemente localizzati a livello limbico, determinando un’azione delle benzamidi sostituite di tipo topomimetico, con ridotta comparsa di effetti extrapiramidali per minore interazione con i recettori D2 a livello nigro-striatale. Tuttavia, il blocco dei recettori D2, anche a bassi dosaggi di benzamidi sostituite a livello dei circuiti tubero-infundibolari, comporta una precoce elevazione dei livelli di prolattina.La farmacocinetica delle benzamidi sostituite risulta differenziata: mentre la sulpiride e il suo isomero levogiro, la levosulpiride, dimostrano una biodisponibilità molto bassa (30% circa), la tiapride e la sultopride hanno un assorbimento quasi completo con maggiore biodisponibilità. Il metabolismo epatico delle benzamidi è molto limitato (a eccezione della sultopride che subisce un elevato metabolismo epatico di primo passaggio) e tali molecole vengono escrete, in modo pressoché immodificato, per via renale. La loro emivita di eliminazione è abbastanza breve (in media 4-7 ore), con l’eccezione dell’amisulpride, che arriva a 17 ore.Esistono inoltre notevoli differenze di potenza farmacologica (relativamente al blocco dei D2) da parte delle varie molecole, come peraltro confermato dalla diversità di pezzatura commerciale di tali farmaci.Fra gli effetti collaterali delle benzamidi sostituite, l’incidenza di fenomeni extrapiramidali risulta notevolmente inferiore a quella dei neurolettici ad alta potenza, ma non dissimile da quella dei neurolettici a bassa potenza. Così, in popolazioni a rischio per ridotta funzionalità dopaminergica, come l’anziano e il parkinsoniano, anche bassi dosaggi di benzamidi sostituite possono determinare effetti extrapiramidali, specie nel corso di trattamenti protratti. La comparsa di discinesie tardive è stata descritta sporadicamente con la sulpiride, la molecola storicamente più utilizzata.A seguito della natura idrofila delle benzamidi, la disponibilità di tali farmaci risulta particolarmente elevata a livello del sistema infundibolare, piuttosto che in altre aree dopaminergiche protette dalla barriera emato-encefalica. Tale azione determina un incremento della prolattina plasmatica più elevato di quello osservato con altri antipsicotici: a tale iperprolattinemia conseguono, in quasi un quarto della popolazione femminile in età fertile, turgore al seno, galattorrea, oligo-amenorrea e, anche nei maschi, riduzione della libido.Scarsa è la collateralità vegetativa autonomica e cardiovascolare di tale classe di farmaci.La sultopride dimostra invece proprietà chinidiniche, dose-dipendenti, potendo provocare rallentamento della conduzione cardiaca o torsione di punta, clinicamente a rischio soprattutto nei pazienti già portatori di disturbi del ritmo bradicardizzanti.Con tutti i farmaci della classe non sono state riferite interazioni farmacologiche di rilievo.Per quanto riguarda le indicazioni, pur a fronte della sostanziale omogeneità farmacologica descritta, l’utilizzo di tali farmaci presenta connotazioni cliniche peculiari.La sulpiride viene utilizzata in un ampio spettro di indicazioni cliniche, quali disturbi ansiosi e depressivi con cenestopatie e somatizzazioni viscerali (a dosaggi medio-bassi), schizofrenia acuta e cronica (ad alti dosaggi).La levosulpiride, che rappresentando l’isomero levogiro attivo della sulpiride può essere utilizzata efficacemente a dosaggi di circa la metà della sulpiride, viene impiegata, a dosaggi differenziati, nelle sindromi dispeptiche, nelle somatizzazioni ansiose o depressive, nelle cefalee specie muscolo-tensive, nel controllo della nausea e del vomito, come coadiuvante nelle terapie antidepressive.La sultopride viene utilizzata prevalentemente nell’accezione antipsicotica, specie sfruttandone l’azione sedativa nelle urgenze psichiatriche quali gli stati di eccitamento psicomotorio, gli episodi deliranti acuti e gli stati confusionali, specie negli alcoolisti.La tiapride trova indicazione nelle discinesie di tipo coreico, nelle sindromi cefalalgiche, nei disturbi comportamentali con agitazione e ansia (ad es., nell’alcolismo e nell’anziano), nel delirium tremens.L’amisulpride viene indicata a basso dosaggio nel trattamento dei disturbi depressivi, specialmente nelle forme distimiche, mentre, ad alto dosaggio, è utilizzata nella schizofrenia, dimostrandosi efficace sia sui sintomi positivi sia su quelli negativi.