Sono malattie rare, caratterizzate da accumulo intracellulare di glicogeno o di suoi derivati metabolici, causate da deficit enzimatici geneticamente determinati. La compromissione è solitamente sistemica, ma gli organi più interessati sono il muscolo, il cuore e il fegato. A seconda del deficit enzimatico, si distinguono le 7 forme cliniche della classificazione e 3 forme di recente inquadramento.Il tipo I determina un danno prevalentemente epatico, con iperlipidemia, ipoglicemia e chetoacidosi. I tipi II, III e IV sono caratterizzati da deficit clinico permanente, con miopatia cronica progressiva. Le altre forme presentano, invece, sintomi muscolari intermittenti, salvo la VI, che si caratterizza per la compromissione epatica. Le ultime 4 forme interessano enzimi della glicolisi anaerobia, le altre 3 tappe del metabolismo da glicogeno a glucosio. Esemplificheremo di seguito le forme di interesse neurologico.Deficit di maltasi acida. Malattia lisosomiale a ereditarietà autosomica recessiva, legata a una mutazione genetica sul cromosoma 17, caratterizzata dall’assenza completa o parziale dell’enzima che regola il catabolismo lisosomiale del glicogeno. Se ne distinguono 3 forme cliniche:Neonatale o m. di Pompe, che si presenta con un quadro di ipotonia globale “a bambola di stracci” e si differenzia dalle miopatie congenite e dall’atrofia muscolare di Werdnig-Hoffmann per la concomitanza di epato- e cardiomegalia, iperdiafania polmonare, spesso macroglossia. Il decesso sopravviene in pochi mesi.Infantile, a esordio nella prima decade di vita, simile per clinica e prognosi alla distrofia musculare di Duchenne. Per la diagnosi differenziale è fondamentale la biopsia, in quanto la compromissione epatica e cardiaca non è sempre evidente. Si osserva sempre un deficit spirometrico di tipo restrittivo.Dell’adulto, caratterizzata da deficit dei muscoli prossimali e del tronco, da porsi in diagnosi differenziale con le altre miopatie cronico-progressive. La morte avviene dopo alcuni anni, solitamente per crisi respiratorie acute.La creatina chinasi (CK) è modestamente aumentata e l’EMG di tipo miopatico. La biopsia rivela un quadro di miopatia vacuolare con accumuli PAS-positivi prevalenti nelle fibre di tipo I, costituiti da glicogeno in parte libero, ma per lo più circondato da una membrana lisosomiale. Si osserva un aumento dell’attività fosfatasica per aumento del numero di lisosomi. I vacuoli si ritrovano anche nei fibroblasti nelle biopsie cutanee. Lo studio anatomo-patologico nelle forme neonatali dimostra accumuli di glicogeno anche nel fegato, nel cuore, nei nuclei del tronco encefalico e nelle corna anteriori del midollo.La diagnosi si basa sulle determinazioni biochimiche su omogenato di muscolo, linfociti o fibroblasti cutanei, nonché sugli amniociti in epoca prenatale.Tentativi terapeutici sono stati fatti nelle forme a esordio infantile e tardivo: l’adrenalina e gli ormoni tiroidei stimolerebbero lo smaltimento del materiale di accumulo; buoni risultati sarebbero stati ottenuti con una dieta iperproteica, con drastica limitazione dell’apporto glicidico.Deficit di enzima deramificante (debrancher deficiency, m. di Cori-Forbes o glicogenosi tipo III). Malattia meno grave della precedente, presenta una forma infantile, con modesta ipotonia e deficit di forza, ritardo della crescita, epatomegalia e ipoglicemia, e una forma dell’adulto, con miopatia cronica spesso a prevalenza distale, talora associata a una neuropatia che ne complica la diagnosi. La CK è aumentata. L’EMG mostra segni miogeni, aumento dell’attività di inserzione e scariche miotoniche. Alla biopsia si osserva un quadro di miopatia vacuolare meno marcato del precedente, con accumuli di glicogeno libero tra le fibrille in posizione subsarcolemmale. La diagnosi è di tipo biochimico su omogenato di muscolo. Sono evidenti i miglioramenti con dieta iperproteica ipoglicidica.Deficit di enzima ramificante. Malattia a ereditarietà autosomica recessiva, a esordio infantile, caratterizzata da grave compromissione epatica, ipotonia, talora amiotrofia agli arti inferiori. La prognosi è spesso infausta. La biopsia muscolare rivela accumulo di amilopectina (glicogeno poco ramificato), con aspetto analogo a quello della malattia di Lafora.Deficit di fosforilasi. Malattia a ereditarietà probabilmente autosomica recessiva, raramente autosomica dominante, dovuta al deficit dell’enzima che degrada il glicogeno a glucosio-6-fosfato. Clinicamente, si caratterizza per una precoce intolleranza all’esercizio fisico, specie per sforzi brevi e intensi, con comparsa di crampi dolorosi e talora mioglobinuria per sofferenza del tessuto muscolare, con rischio di insufficienza renale acuta da necrosi tubulare. Se il dolore non determina la cessazione dell’esercizio, si può osservare un miglioramento della sintomatologia grazie al passaggio dal metabolismo glicidico a quello lipidico che avviene fisiologicamente per sforzi prolungati. I sintomi crampiformi compaiono di solito nella seconda decade. Sono state descritte forme atipiche: alcune con i caratteri di una miopatia cronica, altre asintomatiche con riscontro occasionale di CK elevata e biopsia positiva, altre con ipotonia neonatale e decorso rapidamente fatale. La diagnosi si basa sull’anamnesi, il riscontro di valori elevati di CK, spesso anche in fase intercritica, e soprattutto sul test dell’acido lattico dopo esercizio ischemico (assenza di aumento dell’acido lattico tra il terzo e il quinto minuto di un esercizio manuale svolto in condizioni di ischemia locale dell’arto utilizzato). La biopsia muscolare è spesso normale o presenta piccoli vacuoli sparsi. Le colorazioni per la fosforilasi mostrano un’assenza della stessa in tutte le fibre, salvo in quelle in rigenerazione.Deficit di fosfofruttochinasi. Malattia a ereditarietà autosomica recessiva con caratteristiche cliniche simili a quelle della forma precedente, benché più sfumate, spesso associata ad anemia emolitica per carenza parziale dell’isoforma eritrocitaria. La diagnosi si pone grazie alla determinazione quantitativa dell’enzima su omogenato di muscolo.Deficit di fosfoglicerato mutasi. Malattia con sintomi simili alle precedenti, ma interessamento esclusivamente muscolare per deficit selettivo dell’isoenzima muscolare.Deficit di fosfoglicerato chinasi (o fosforilasi-b-chinasi). È l’unica glicogenosi a trasmissione ereditaria legata all’X, può presentarsi come anemia emolitica associata a turbe del sistema nervoso centrale oppure come miopatia con intolleranza all’esercizio, mioglobinuria, aumento della CK dopo l’esercizio e positività al test dell’acido lattico.Deficit di lattico deidrogenasi. Miopatia da intolleranza all’esercizio fisico con mioglobinuria e aumento della CK, caratteristicamente non accompagnato da un corrispondente aumento della lattico deidrogenasi (LDH), test all’acido lattico positivo per mancato innalzamento del lattato, ma con fisiologico incremento del piruvato, che manca invece nelle forme precedenti (dissociazione piruvato-lattato). Il deficit riguarda, infatti, l’enzima che metabolizza il piruvato a lattato nella glicolisi anaerobia. Sulla biopsia muscolare si osserva una negatività di tutte le fibre alle colorazioni per la LDH, mentre gli altri enzimi ossidativi sono normalmente rappresentati nelle fibre di tipo I. È possibile il dosaggio quantitativo su omogenato di muscolo.