DOLORE

L’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore lo definisce come “un’esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole, associata a un danno tissutale, in atto o potenziale, ovvero descritta nei termini di tale danno”: un’esperienza, dunque, protettiva e primitiva, comune a tutti gli animali, che inevitabilmente si presenta con caratteristiche di urgenza e primordialità.Il dolore costituisce inoltre uno dei segni più precoci e una delle esperienze sensoriali fondamentali, attraverso cui è possibile cogliere la presenza di una malattia: rare sono le affezioni non contrassegnate, almeno in alcune fasi del loro decorso, da una sintomatologia algica in assenza della quale, talvolta, le diagnosi diventano incerte.Nell’uomo sono stati descritti 3 tipi fondamentali di dolore: somatico, viscerale e da deafferentazione. Essi, tuttavia, si presentano frequentemente associati e, talvolta, non sono facilmente differenziabili.Il dolore somatico o nocicettivo è indotto da danni tissutali, quali lesioni all’apparato muscolotendineo, fratture o metastasi ossee, ferite postoperatorie. È mediato dall’attivazione di specifici recettori sensoriali (nocicettori) e, caratteristicamente, è ben localizzato, qualitativamente ben noto al paziente e di solito descritto come incessante o, talvolta, penetrante.Il dolore di tipo viscerale consegue a traumi, infezioni o processi neoplastici a carico di visceri addominali o toracici. Scarsamente localizzato, viene di solito riferito ad aree cutanee; esemplificativi a questo proposito sono il dolore da colecistite, la pancreatite, l’ischemia miocardica e l’ulcera peptica.Il dolore da deafferentazione (neuropatico) è la diretta conseguenza del danno neurale. Difficilmente tollerabile e poco familiare al paziente, questo tipo di dolore viene descritto come costrittivo, “a morsa”, lancinante, urente, “come una scossa elettrica”, in questo differenziandosi nettamente dal dolore somatico o viscerale. Esempi tipici includono la neuropatia diabetica, la nevralgia trigeminale, la nevralgia posterpetica, nonché il dolore “centrale” o “talamico”, conseguente a lesioni cerebrovascolari.Sotto il profilo clinico, di fondamentale importanza appare la modalità evolutiva della sintomatologia algica, distinguendo, in tale contesto, il dolore acuto e il dolore cronico.Il dolore acuto è caratterizzato da un’insorgenza ben definita e risulta quindi facilmente associabile a una causa specifica; sono di solito presenti, inoltre, segni obiettivi di attivazione del sistema nervoso autonomo, quali tachicardia, midriasi, diaforesi e ipertensione, che possono confermare la descrizione soggettiva del paziente.Nel caso del dolore cronico, l’insorgenza temporale e l’eziologia risultano scarsamente definibili; mancano inoltre i segni di attivazione autonomica, mentre è stata attribuita una particolare importanza ai fattori ambientali ed emozionali, che possono modificare le caratteristiche di durata e intensità del dolore, pur in assenza di variazioni del danno tissutale, che può risultare talora assente.Le più recenti ricerche sull’anatomia e sulla fisiologia del dolore hanno in gran parte unificato le interpretazioni eziopatogenetiche, distinguendo un doppio livello: uno periferico, in cui risulta essere effettivamente presente un certo grado di specificità, e uno più centrale, dove la sensibilità nocicettiva viene integrata non solo dagli stimoli sensoriali, ma anche da elementi di natura affettiva e cognitiva e viene da questi ultimi modulata.Recettori che rispondono in modo massimale agli stimoli dolorifici possono essere trovati a livello cutaneo, sottocutaneo, muscolare, tendineo e viscerale. I nocicettori rappresentano, essendo in massima parte costituiti da terminazioni nervose libere, i recettori sensitivi meno differenziati e sono distinti, sulla base della loro morfologia e delle caratteristiche di risposta, in termo-meccanici e polimodali.Il primo gruppo fa capo a piccole fibre mieliniche Ad di diametro compreso tra 1,0 e 5,0 µm, che conducono l’impulso alla velocità di circa 5-30 m/sec. L’attivazione di questi nocicettori, reattivi a stimoli nocivi termici e meccanici, è associata alla sensazione di dolore acuto puntorio.Il secondo gruppo di nocicettori è connesso a fibre amieliniche di tipo C, con diametro di 0,4-1,1 µm e caratterizzate da una velocità di conduzione di 0,5-2 m/sec. Tali recettori vengono attivati dalla stimolazione meccanica di alta intensità, da quella termica superiore ai 45°C e da quella chimica; per tale ragione assumono la denominazione di nocicettori polimodali. Le fibre amieliniche C sono distribuite ai tessuti profondi e alla cute, dove hanno una maggiore densità rispetto quella delle fibre Ad e mediano il dolore urente di lunga durata.Sebbene i nocicettori cutanei non siano spontaneamente attivi, il danno termico è in grado di sensibilizzarli in pochi minuti, mentre l’effetto può durare alcune ore. La sensibilizzazione è caratterizzata da un’attività spontanea di scarica da parte del recettore, da una ridotta soglia di attivazione da parte di stimoli meccanici e da un aumento dell’intensità di risposta agli stessi.Le fibre afferenti nocicettive penetrano nel midollo spinale principalmente attraverso il segmento laterale della radice dorsale; solo un modesto contingente (30%) di fibre amieliniche appartiene alla radice ventrale. Ivi giunte, le fibre Ad contraggono sinapsi nelle lamine I e V di Rexed a livello del corno dorsale, mentre le fibre C stabiliscono contatti funzionali diretti nella lamina II (sostanza gelatinosa) e attraverso circuiti polisinaptici nella lamina V. I neuroni appartenenti alle lamine I e II risultano essere “nocicettivo-specifici”, rispondendo a una stretta gamma di stimoli lesivi, mentre i neuroni appartenenti alla lamina V, ricevendo afferenze anche non nocicettive, possono rispondere a differenti stimoli sensoriali e sono pertanto denominati cellule ad ampia gamma dinamica. Le cellule appartenenti alla sostanza gelatinosa, inoltre, caratterizzate da un’azione prevalentemente di tipo eccitatorio a livello locale, sembrano svolgere un importante ruolo di modulazione delle informazioni nocicettive.I neuroni di secondo ordine deputati al trasporto delle sensazioni dolorifiche decussano a livello della commessura spinale anteriore, risalendo nel fascicolo anterolaterale fino alla porzione ventro-postero-laterale del talamo (nucleo ventrobasale, posteriore, submedio e nuclei intralaminari) e, quindi, alla corteccia somato-sensoriale. Tale sistema di connessione, diretto, dotato di organizzazione somatotopica, a elevata velocità di conduzione, assume il nome di tratto neo-spino-talamico e sarebbe deputato alla veicolazione degli aspetti sensoriali-discriminativi del dolore, che ne permettono la localizzazione, l’identificazione e il riconoscimento dell’intensità.A questo sistema si associa un secondo gruppo di fibre, a più lenta velocità di conduzione e non organizzato somatotopicamente, che, attraverso brevi catene di interneuroni, proietta alla formazione reticolare e, quindi, ai nuclei intralaminari del talamo. Questa seconda via, denominata tratto reticolo-spino-talamico o paleo-spino-talamico, sarebbe responsabile della trasmissione del dolore diffuso e scarsamente localizzato, oltre che, attraverso le proiezioni diffuse al lobo limbico e frontale, degli aspetti affettivi e motivazionali del dolore.Se i meccanismi sottesi alla nocicezione a livello periferico e spinale, pur studiati piuttosto esaustivamente, incominciano a essere solo parzialmente compresi, ben più oscuro pare essere il ruolo svolto proprio dalle strutture sovraspinali e corticali.Infatti, ciascuno dei 4 nuclei talamici che ricevono afferenze nocicettive dal midollo spinale possiede proiezioni distinte, caratterizzate da ruoli differenti nella sensazione dolorifica. Le componenti algiche, elaborate a tale livello del SNC, sarebbero rappresentate dalla funzione senso-discriminativa, cioè la capacità di analizzare la sede, l’intensità e la durata dello stimolo, la componente motivazionale, che conferisce la spiacevolezza alla percezione dolorosa, e infine la funzione cognitivo-esperienziale, coinvolta nei fenomeni dell’anticipazione, dell’attenzione, della suggestione e delle esperienze trascorse.A livello periferico, i recettori per il dolore sono attivati da stimoli diversi e in funzione del tessuto di appartenenza. Ad esempio, stimoli che risultano adeguati a evocare la risposta dolorosa a livello cutaneo (in particolare quelli potenzialmente lesivi di tale organo: puntura, taglio, lacerazione, ustione, ecc.), non sono parimenti efficaci sugli organi cavi addominali, maggiormente sensibili a stimoli determinati dalla flogosi della mucosa e dagli spasmi della muscolatura liscia. Per contro, il tessuto muscolare è più sensibile ai fenomeni ischemici o necrotici, le articolazioni ai processi flogistici sinoviali, le arterie alla distensione e ai traumi meccanici. Il danno tissutale comporta il rilascio di enzimi proteolitici che, attraverso la mediazione di gammaglobuline, liberano sostanze stimolanti i nocicettori specifici, quali le bradichinine, l’istamina, le prostaglandine, la serotonina, alcuni polipeptidi e gli ioni potassio.Inoltre, la stimolazione diretta dei nocicettori risulta di per se stessa in grado di liberare alcune sostanze che aumentano la percezione del dolore, tra le quali la più conosciuta è la sostanza P. Tale sostanza, liberata dalle terminazioni delle fibre C nella cute a fronte della stimolazione di un nervo periferico, è in grado di determinare la cosiddetta infiammazione neurogena, caratterizzata da una reazione eritematosa su base vasodilatativa istamino-mediata.A livello delle corna dorsali, le afferenze primarie sono in grado di determinare potenziali postsinaptici eccitatori mediante numerosi neuromediatori: le indagini istochimiche hanno rivelato la presenza nelle cellule delle radici dorsali del peptide calcitonino-gene-correlato (CGRP) (50%) e della sostanza P (30%), ma anche di tachichinine, bombesina, somatostatina, VIP e glutamato. Sotto il profilo funzionale, il ruolo predominante sembra essere svolto dalle neurochine, con i recettori NK 1 e 2, dal glutamato e dalla sostanza P, che svolge un’azione di potenziamento sulla conduzione algogena del glutamato stesso. Devono essere ancora distinte funzionalmente le popolazioni cellulari, anche se è stata suggerita, a tale livello, la presenza di importanti sistemi di codifica delle afferenze nocicettive.È dato ormai universalmente accettato che alcuni sistemi neuronali, taluni intraspinali e altri di provenienza più rostrale, hanno il compito di ridurre l’afferenza dolorosa. Alcune sostanze, quali gli oppioidi, la serotonina, il GABA e l’adenosina, applicate per via ionoforetica alla superficie spinale, sono in grado di ridurre l’entità della risposta all’intensa stimolazione dolorosa, in assenza di un parallelo decremento della risposta indotta da stimoli di modesta intensità. I meccanismi sottesi sono multipli e sembrano consistere principalmente in una riduzione della depolarizzazione delle fibre afferenti di tipo C e in un’iperpolarizzazione delle membrane postsinaptiche (North, 1987), descritta per siti recettoriali µ, d, k, GABAB per l’adenosina e la serotonina.L’estesa presenza di sistemi endogeni predisposti alla regolazione dell’eccitazione indotta dagli stimoli dolorosi ha condotto alla formulazione dell’ipotesi che tali sistemi, prevalentemente mediati dalle encefaline e dalla serotonina, siano deputati alla regolazione continua di tipo tonico dell’elaborazione delle afferenze nocicettive, mentre gli stimoli dolorosi a bassa intensità sarebbero modulati da sistemi GABA e glicino-mediati. A livello spinale, inoltre, l’analgesia indotta dagli oppioidi risulta potenziata dagli inibitori del reuptake delle catecolamine, attraverso un aumento del release della serotonina morfino-indotto.Gli stimoli nocicettivi subiscono un’ulteriore elaborazione a livello sopraspinale, principalmente a opera di un insieme integrato di sistemi connessi al sistema recettoriale per gli oppioidi, localizzato a livello mesencefalico (grigio periacqueduttale, formazione reticolare e substantia nigra), dell’amigdala e del nucleo accumbens.Le emozioni rappresentano frequentemente l’aspetto distintivo, e più saliente, della complessa e quanto mai soggettiva esperienza del dolore. Sono rappresentate da paura, ansia, depressione e rabbia, potendo, talvolta, includere senso di perdita, frustrazione o sentimenti di inadeguatezza. In assenza di tali esperienze emozionali negative, persino gravi danni fisici, quali mutilazioni o morte, possono essere razionalmente definiti fonte di vera e propria sofferenza.Con la teoria del gate-control, Melzack e Wall hanno sviluppato un modello di dolore nel quale il danno tissutale attiva contemporaneamente le componenti sensoria, discriminativa, affettiva e motivazionale: la natura e l’intensità del dolore diventano pertanto diretta conseguenza di meccanismi cognitivi e affettivi, tanto quanto di quelli sensitivi. I neuroni sensitivi, quindi, avvierebbero i sistemi di controllo centrale in grado di inibire o facilitare l’input. Il messaggio centrale, espressione dei fattori cognitivi, attentivi ed emozionali, discenderebbe dai centri superiori a livello spinale e qui influenzerebbe il messaggio nocicettivo proveniente dalla periferia.In ambito clinico, tuttavia, la sofferenza emozionale deve essere non soltanto considerata come una componente del dolore, o come elemento semplicemente concomitante, ma anche come conseguenza o causa del dolore. In tal senso, è opportuno ricordare che gli eventi stressanti sono in grado di peggiorare o protrarre il dolore, oppure di ridurre la capacità individuale di tollerarlo, anche in ragione della concomitante attivazione di sistemi autonomici, viscerali e muscoloscheletrici, come nel caso del circolo vizioso costituito da dolore-ansia-tensione muscolare-dolore, di comune riscontro della pratica medica.Terapia antalgica.La premessa essenziale della terapia antalgica è costituita dall’identificazione della causa sottesa alla comparsa del dolore, cui deve seguire, se appropriato e realizzabile, un trattamento quanto più mirato alla rimozione della stessa. In tal senso, i presidi chirurgici, chemioterapici e radioterapici sono spesso in grado di determinare la remissione della sintomatologia. In particolare, il trattamento radiante risulta essere largamente impiegato nella terapia del dolore oncologico secondario a disseminazione.La terapia farmacologica rappresenta la principale modalità di approccio alla sintomatologia algica. I farmaci analgesici possono essere grossolanamente distinti in tre gruppi: gli analgesici non oppioidi, gli analgesici oppioidi e gli analgesici a diverso meccanismo di azione.Analgesici non oppioidi. L’acido acetilsalicilico e gli altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) risultano fondamentali nel trattamento farmacologico iniziale, in caso di dolore lieve-moderato e come farmaci di associazione nelle forme gravi. Questi agenti devono l’attività analgesica all’inibizione dell’azione della prostaglandino-sintetasi, esplicando la loro azione prevalentemente a livello periferico, dove le prostaglandine sono coinvolte nei meccanismi di attivazione e di sensibilizzazione dei nocicettori.Analgesici oppioidi. Tale classe comprende diversi gruppi di composti, ciascuno caratterizzato da affinità recettoriali diverse per i recettori specifici per gli oppioidi. Si distinguono gli agonisti (morfina, ossicodone, idro- e ossimorfone e levorfanolo, che esplicano l’azione antalgica attraverso il legame diretto con i recettori per gli oppioidi), gli agonisti parziali (buprenorfina) e gli agonisti-antagonisti misti (pentazocina, nalbufina). In particolare, quest’ultimo gruppo viene più raramente impiegato in considerazione degli effetti psicotomimetici e dell’intrinseca tendenza a determinare fenomeni di astinenza in pazienti con dipendenza da altri oppioidi. Al momento, gli oppioidi agonisti rappresentano i farmaci di prima scelta nel trattamento del dolore medio-grave. Non sono caratterizzati da un effetto “tetto”: l’aumento della dose determina sempre una riduzione del dolore finché la collateralità sempre maggiore ne preclude l’impiego. Sono state suggerite alcune linee guida ai fini di un corretto impiego di tali farmaci, che hanno posto in rilievo:l’importanza della scelta di farmaci specifici per specifiche tipologie di dolore (ad es., l’uso di morfino-simili nel dolore di media intensità);la conoscenza della durata dell’effetto antalgico (solitamente compresa tra 4 e 6 ore);la conoscenza dei principali parametri farmacocinetici (ampie variazioni dell’emivita tra i diversi composti);la conoscenza del dosaggio equivalente tra le diverse sostanze e le differenti vie di somministrazione (la tolleranza crociata non è completa: nel passaggio da una farmaco all’altro può essere utile ridurre il dosaggio a un terzo o alla metà);la regolare somministrazione dell’analgesico (l’impiego al bisogno dovrebbe essere limitato alla fase iniziale del trattamento con composti a lunga emivita);il corretto impiego di terapie combinate (prediligendo l’associazione di oppioidi con altri analgesici non sedativi);l’impiego della modalità di somministrazione più consona alle necessità del paziente (per os nella somministrazione cronica, endovenosa nel caso di gestione della terapia antalgica acuta da parte del paziente);l’appropriato trattamento degli effetti collaterali (metilfenidato per la sedazione, antiemetici per la nausea, derivati della senna per la stipsi);l’attenzione per lo sviluppo di fenomeni di tolleranza e conseguente adeguamento terapeutico (riduzione dell’intervallo di somministrazione o, se non possibile, l’incremento della dose);il rispetto per le esigenze individuali del paziente (esiste una grande variabilità di risposta individuale ai differenti oppioidi);il non impiegare il placebo nella valutazione della natura del dolore (oltre un terzo dei pazienti trae beneficio, peraltro non duraturo, dalla somministrazione di sostanze inerti).Analgesici a diverso meccanismo di azione. Numerose sostanze, aventi indicazioni primarie diverse, si sono rivelate utili nel trattamento del dolore, sia attraverso un’azione antalgica (da sole o in associazione con oppioidi), sia contrastando le collateralità indotte dagli oppioidi, rendendone quindi possibili posologie più elevate.I farmaci anticomiziali si sono rivelati particolarmente efficaci nel trattamento dei dolori nevralgici, secondari a interessamento di plessi o a terapie antineoplastiche. La carbamazepina e la fenitoina risultano essere quelli di più classico impiego, mentre più di recente hanno fatto comparsa, in tale ambito, la lamotrigina, il vigabatrin e il gabapentin.Tra i neurolettici, soltanto la metotrimeprazina ha evidenziato un’azione antalgica specifica, contribuendo inoltre a ridurre al minimo le collateralità indotte dagli oppioidi, quali nausea, agitazione psicomotoria e delirium.I corticosteroidi trovano indicazione nel trattamento del dolore secondario a coinvolgimento osseo o di tronchi nervosi da parte del processo patologico, con una conseguente riduzione del fabbisogno di oppioidi.Numerosi studi hanno infine valutato l’impiego delle benzodiazepine e degli antidepressivi (triciclici e non triciclici), rilevandone, soprattutto nel caso di questi ultimi, l’efficacia antalgica indipendentemente dall’azione timoanalettica in differenti sindromi dolorose, presumibilmente attraverso la regolazione dei sistemi monoaminergici modulanti le afferenze algiche.Tra gli approcci anestesiologici, si ricordano le tecniche di iniezione di sostanze anestetiche a livello di trigger point (una tecnica semplice e spesso efficace nel trattamento del dolore miofasciale) e di blocco antalgico temporaneo (a carico di nervi periferici, del sistema autonomico, a livello epidurale o intratecale) o permanente (di solito impiegato successivamente a un efficace blocco temporaneo).Le tecniche neurochirurgiche, quali le procedure neuroablative (dolore somatico o viscerale da infiltrazione neoplastica), la rizotomia dorsale, la cordotomia, la mielotomia mediana, le sezioni a differenti livelli delle vie spinotalamiche e la distruzione stereotassica di particolari aree mesencefaliche o talamiche, sono attualmente riservate al trattamento di pazienti in cui la terapia eziologica specifica o antalgica non demolitiva si è dimostrata inefficace.