ACETILCOLINA

L’acetilcolina (ACh) è stata la
prima sostanza a essere riconosciuta come trasmettitore, anche se solo recentemente
sono state ottenute prove definitive della sua esistenza all’interno di specifiche
popolazioni neuronali.La biosintesi dell’ACh vede come primo meccanismo
indispensabile la captazione a livello sinaptico, mediante trasporto facilitato,
della colina, precursore dell’ACh. Sia i neuroni centrali sia quelli periferici
necessitano, in tal senso, di colina per mantenere livelli fisiologici del
neurotrasmettitore. Talune sostanze (ad es., emicolinio) sono in grado di
interferire con la captazione della colina da parte della terminazione, inibendo
pertanto la sintesi di ACh. Nell’interno della terminazione è presente l’unico
enzima implicato nella sintesi dell’ACh, ovvero la colina acetiltransferasi (CAT),
sintetizzato nel soma neuronale e trasportato a livello delle terminazioni mediante
trasporto assonale. In condizioni fisiologiche, la CAT non è saturata dalle
concentrazioni di colina, per cui la disponibilità di colina rappresenta di fatto il
fattore limitante la biosintesi. In considerazione della limitata capacità ad
attraversare la barriera emato-encefalica, un ruolo fondamentale gioca la colina
derivante dall’idrolisi dell’ACh a livello sinaptico, che viene quindi recuperata e
riutilizzata dalla terminazione per la sintesi di nuove molecole di ACh.
Successivamente alla ricaptazione, la colina viene acetilata a opera della CAT, con
la formazione dell’acetilcolina e quindi depositata nelle vescicole sinaptiche. Dopo
la liberazione, l’ACh viene rapidamente degradata dall’acetilcolinesterasi a
colina.Esistono due tipi di recettore per l’ACh, uno
muscarinico e uno nicotinico, distinguibili, a loro volta, in
diversi sottotipologie e caratterizzati da una differente distribuzione a livello
centrale e periferico. Recenti studi hanno permesso di tipizzare sotto il profilo
sia farmacologico sia biologico molecolare almeno 4 tipi di recettore muscarinico
(m1, m2, m3, m4), mentre di un
quinto (m5) è stata precisata la sequenza aminoacidica, ma non le
caratteristiche farmacologiche; vengono di seguito elencati il ligando specifico e
le principali aree di distribuzione dei diversi recettori
muscarinici:m1 pirenzepina ippocampo, corteccia cerebrale e
striatom2 AFDX116 cuore, cervelletto, tronco
encefalicom3 diciclomina, 4-DAMP corteccia cerebrale,
ippocampom4 imbacina, metoctramina striato, corteccia
cerebrale, ippocampom5 ? sistemi nigrostriatale e
meso-cortico-limbicoNonostante il rinnovato interesse, negli
ultimi anni, per i recettori nicotinici nel SNC, questi ultimi risultano ancora poco
caratterizzati sotto il profilo farmacologico e biochimico. Le differenti classi di
recettori nicotinici deriverebbero dall’accoppiamento di una subunità
b distribuita ubiquitariamente a livello del SNC, con subunità
a2, a3 e
a4, espresse a livello genico in specifiche aree
cerebrali, tra le quali corteccia cerebrale, talamo, abenula mediale, nucleo
interpeduncolare, nucleo genicolato laterale, ippocampo; resta peraltro da precisare
sino a che punto i siti di legame identificati corrispondano a recettori nicotinici
funzionali.Data la natura ubiquitaria del sistema colinergico centrale,
risulta comprensibile come questo neurotrasmettitore influenzi molte risposte
fisiologiche e comportamentali. In particolare, sulla base di rilievi
elettrofisiologici (gli agonisti ACh producono ipoattività associata a
desincronizzazione EEG con ritmo theta nell’ippocampo), compatibili con un
comportamento di vigilanza associato a inibizione motoria, è stato suggerito che
l’ACh e i suoi agonisti favoriscano l’attenzione selettiva, inibendo le risposte a
stimoli non rilevanti, e migliorino la memoria. Di particolare interesse, in tale
ambito, risulta la diffusa compromissione colinergica corticale e ippocampale
riscontrata nella demenza di Alzheimer e che è stata oggetto di diversi tentativi di compenso
sul piano farmacologico, con alterni e spesso discordanti risultati
(somministrazione di colino-derivati, di agonisti colinergici, di inibitori della
ACh-esterasi).Per quanto concerne la sfera affettiva, un aumento della
funzione colinergica è stato associato a stati ansioso-depressivi, un dato in
accordo con le evidenze sperimentali che hanno dimostrato l’implicazione dell’ACh
nei processi di inibizione centrale, coinvolti nei processi di punishment. È stato
inoltre proposto che una diminuzione della funzione colinergica, secondaria a una
riduzione di ormoni ipofisari, possa contribuire allo sviluppo di taluni quadri
psicopatologici tipici della sindrome da disadattamento in corso di stress cronico.
Anni or sono, ma con interesse ancora attuale, è stata proposta da Tandom anche
un’ipotesi colinergica della schizofrenia.Infine, l’inattivazione del
recettore nicotinico postsinaptico posto a livello della giunzione neuromuscolare, a
opera di autoanticorpi specifici di classe IgG, risulta implicata
nell’eziopatogenesi della miastenia acquisita autoimmune (o gravis) .