ENCEFALITI DA HERPES VIRUS - Dott. Nicola Gianmarco Ponsillo

I virus herpes patogeni per l’uomo sono il tipo simplex, quello della varicella-zoster, il citomegalovirus, il virus di Epstein-Barr e il tipo B o della scimmia. Caratteristiche comuni sono la particolare affinità per le cellule di tipo ectodermico (all’interno delle quali formano inclusioni acidofile intranucleari) e la capacità di determinare patologia neurologica e di persistere dentro le cellule in stato latente. Encefalite da herpes simplex. La famiglia dei virus tipo herpes simplex dimostra ampia diffusione, per lo più in forma latente, essendo poi in grado, durante o a seguito di patologie febbrili, di presentare sporadiche esacerbazioni con lesioni cutanee o mucose, ma anche di determinare varie infezioni acute a carico del SNC, rappresentate da encefaliti (virus HSV1), mieliti e radicoliti (virus HSV2) e meningiti asettiche (sia HSV1 sia HSV2). L’infezione primaria si verifica abitualmente nell’infanzia, nel corso della prima esposizione al virus, ad esempio nel neonato, per contatto con una lesione vulvare materna (HSV2) o per via salivare (HSV1), dando luogo a gengivostomatiti o, più raramente, a cheratiti o lesioni cutanee. Anticorpi anti-HSV1 sono presenti nel 75% della popolazione già adolescente. Il sistema nervoso centrale risulta raramente coinvolto nella fase primaria: quando avviene è sovente come leptomeningite e nel corso di una forma sistemica, ad esempio quando l’infezione, contratta durante il parto per contatto con vescicole erpetiche situate sui genitali della madre, coinvolge anche organi extranervosi, quali il fegato e le ghiandole surrenali. Abitualmente, invece, il virus herpes, dopo replicazione a livello del tessuto epiteliale, è veicolato dai neuroni per via retrograda e permane in essi in stato latente, ad esempio a livello gangliare, delle radici nervose e a livello autonomico. La riattivazione del virus, per motivi di ridotte difese immunitarie (ad es., in corso di AIDS) comporta un nuovo trasporto alla periferia, per via ortodromica, dando ad esempio luogo all’herpes labiale. In casi rari, l’herpes viene trasportato alle aree orbitofrontali e temporali del cervello attraverso i nervi olfattivi o delle branche durali del trigemino, dando luogo a una grave forma parenchimale encefalitica, in cui è frequente una componente emorragica talora diffusa e con necrosi della corteccia cerebrale (encefalite acuta necrosante), manicotti perivascolari, piccole emorragie a sede perivascolare e presenza di inclusioni eosinofile di tipo “A” a livello neuronale e oligodendrogliale. L’encefalite da herpes simplex esordisce con cefalea e febbre, accompagnate rapidamente da alterazioni dello stato di coscienza, sino al coma: la predilezione per le aree orbitofrontali e temporali giustifica la frequente comparsa di disturbi psichiatrici (comportamentali, agitazione, psicosi franche). In metà circa dei pazienti, già nei primi giorni compaiono segni neurologici focali, rappresentati da disturbi del linguaggio, emiparesi, allucinazioni olfattive e gustative, disfunzioni autonomiche, disturbi mnesici (in generale più tardivi), ecc. Tale forma, se non trattata, si accompagna a grave edema cerebrale, che facilmente causa erniazioni ed exitus: la mortalità raggiunge il 70% nelle forme non trattate e viene ridotta al 15-20% con terapia specifica. Le sequele sono frequenti (disturbi mnesici, emiparesi, comizialità), comparendo nella metà circa dei sopravvissuti, anche adeguatamente trattati.Per tali motivi di gravità clinica e per la rapidità di progressione, anche dovuta alla veloce replicazione virale, la diagnosi deve risultare quanto più tempestiva possibile. Le tecniche di neuroimaging e l’EEG, associate ai dati clinici e liquorali, consentono una diagnosi precoce.Il liquor dimostra una pressione aumentata; la conta leucocitaria (con prevalenza iniziale di neutrofili poi di linfociti) varia fra 50 e 100 cellule/mm3; in quasi la metà dei soggetti è presente xantocromia, con presenza di globuli rossi, correlata alle caratteristiche emorragiche. Altamente sensibile e specifica (nel 95% dei liquor già entro 24-48 ore dall’esordio) è la tecnica immunodiagnostica per l’HSV utilizzante la reazione a catena della polimerasi (PCR): tale positività permane positiva anche nei primi giorni di trattamento con acyclovir.L’EEG è alterato nell’85% dei pazienti con attività periodiche, caratterizzate per lo più da punte lateralizzate, inserite in un quadro di tipo lento, disorganizzato, fronto-temporale, uni- o bilaterale. La TC dimostra, entro 5-6 giorni, la presenza di lesioni a livello orbitofrontale o temporo-mediale nel 60% dei casi, evidenziando aree emorragiche irregolari con edema ed effetto massa. La RM dimostra più precocemente della TC la presenza di alterazioni mono- o bilaterali della corteccia temporo-mediale e orbitofrontale di tipo iperintenso nelle immagini T2 pesate, con frequente presenza di metemoglobina, segno di emorragia.Di fronte al sospetto di un’encefalite da herpes va immediatamente posta in atto la somministrazione di acyclovir (10 mg/kg endovena ogni 8 ore): tale terapia, a fronte della conferma diagnostica strumentale o liquorale, deve essere protratta per almeno 2 settimane. Sovente è necessaria una terapia con anticomiziali per le frequenti crisi epilettiche secondarie e attento deve essere il monitoraggio clinico di una possibile ipertensione endocranica.Encefalite da herpes zoster. L’infezione primaria da virus della varicella-zoster (VZV) si dimostra ad alta contagiosità e determina la comparsa della varicella. Dopo tale infezione iniziale, il virus entra in uno stato di latenza, anche per decenni, all’interno dei gangli sensitivi. La riattivazione dello VZV può causare varie patologie neurologiche, quali l’herpes zoster radicolare, a cui consegue la nevralgia posterpetica, varie nevriti a carico dei nervi cranici (ad es., VII, VIII – s.di Ramsay-Hunt), una meningoencefalite, una pseudo-ostruzione colica (s. di Ogilvie), miositi, mieliti, ecc.La forma più comune è la radicolite (herpes zoster), in cui risulta tipica la localizzazione delle lesioni principali a livello delle radici spinali dorsali o dei gangli dei nervi cranici. Il quadro risulta quindi essere quello di una ganglio-neurite sensitiva, sovente con caratteristiche necrotiche ed emorragiche con gravità variabile, da una mononevrite o radicolite, sino a raggiungere la gravità di una poliomielite. Consiste in un’infezione subdola (dal greco herpes = strisciare), che circonda un emicorpo (dal greco zoster = cintura) e deriva dalla riattivazione del virus dalla forma latente, che si manifesta più frequentemente nell’anziano, con un’incidenza che raddoppia per ogni decade a partire dai 20 anni (rara) sino agli 80 anni (15% di rischio cumulativo per età). La riattivazione è correlata a una situazione di immunosoppressione (da farmaci, radiante, in corso di AIDS, di malattie sistemiche quali il lupus, in corso di patologie neoplastiche, specie linfomi e leucemie).L’esordio dell’herpes zoster è un’iperestesia-parestesia ingravescente a carico di un dermatomero, rapidamente seguita da dolore urente e intenso (“fuoco di Sant’Antonio”) di intensità tale da essere confuso, a seconda delle sedi dermatomeriche, con infarto miocardico, appendicite, pleurite, cisti ovarica, ernia del disco, ulcera gastrica, ecc. Al dolore segue la comparsa del rash cutaneo, distribuito a cintura su un emilato, con formazione di macule eritematose e papule, seguite da eruzione vescicolare con evoluzione crostosa nell’arco di alcuni giorni. I dermatomeri più interessati sono fra T3 e L3, con il 60% delle manifestazioni fra T5 e T6. Il coinvolgimento dei nervi cranici riguarda la branca oftalmica del trigemino (con danno oculare, anche retinico, abituale nevralgia posterpetica e talora complicanza meningoencefalitica) e la s. di Ramsay-Hunt (eruzione a livello dell’orecchio e del canale uditivo, ipoacusia, paralisi faciale omolaterale) per interessamento del VII e VIII nervo cranico.Allo zoster consegue, nel 10-15% dei casi, una nevralgia posterpetica (PHN), la cui incidenza aumenta sino al 60% nei pazienti oltre i 60 anni, caratterizzata da dolore urente, violento, debilitante, concomitante a iperestesia di contatto (anche agli stessi indumenti) e di difficile trattamento antalgico. In questi soggetti risulta frequente la necessità di potenziare gli analgesici con psicofarmaci, per lo più antidepressivi serotoninergici (vedi
SSRI) o alcuni neurofarmaci di tipo anticomiziale, ad esempio la carbamazepina o la lamotrigina.Lo zoster può essere complicato, soprattutto nei pazienti anziani e immunodepressi, da un’encefalite diffusa, da un’infezione parenchimale focale e da una vasculite.La sintomatologia encefalitica compare bruscamente, pochi giorni dopo l’esordio del rash cutaneo, con un quadro infettivo che si associa a sindrome meningitica e a compromissione precoce dello stato di vigilanza. I segni focali di tipo temporale sono precoci, con emiparesi prevalenti al viso e all’arto superiore, turbe del linguaggio, disturbi di tipo allucinatorio e mnesico, confusione e crisi parziali semplici e complesse. Le caratteristiche anatomo-patologiche dell’affezione ne giustificano, in un terzo circa dei casi, l’evoluzione simile a quella di un processo occupante spazio, a rapido sviluppo, in sede temporale. La vasculite cerebrale tardiva coinvolge per lo più l’arteria carotide interna, determinando talora drammatiche emiplegie. Deriva da un’invasione virale diretta della parete vasale o per reazione granulomatosa più tardiva, correlandosi a uno zoster della branca oftalmica del trigemino.I sintomi psichici sono frequenti, con la comparsa precoce di un’alterazione dello stato di coscienza, con obnubilazione, disorientamento temporo-spaziale, disturbi mnesici e agitazione psicomotoria. Lo stato confusionale, quando assume caratteri onirici (peraltro infrequenti), diviene difficilmente distinguibile dagli episodi comiziali di tipo temporale. In altri casi, alcuni disturbi comportamentali di esordio, quali ad esempio gestualità stereotipate e bizzarre, risaltano per la brusca insorgenza in un soggetto senza precedenti psichiatrici. In tale contesto si inseriscono stigmate di interessamento meningeo e segni neurologici diffusi o a focolaio, fra cui, frequenti, le crisi comiziali. Tipiche sono le allucinazioni olfattorie, le sensazioni di estraneità, di sdoppiamento o di trasformazione corporea. Tali crisi complesse possono rappresentare l’aura di episodi generalizzati.Nelle forme che superano la fase acuta, a elevato rischio vitale, i reliquati neuropsichici sono molto frequenti, come prevedibile in una forma con caratteristiche necrotiche che investono strutture quali la corteccia temporale e del rinencefalo. Sul piano intellettivo possono reliquare disturbi lievi, con rallentamento delle funzioni intellettive, disturbi dell’attenzione, facile stancabilità, ma anche esiti più gravi con un deterioramento massivo ed esito in grave stato demenziale. In tale contesto, il disturbo mnesico risulta costante, con le caratteristiche delle amnesie ippocampo-mammillari: sono infatti presenti grave deficit della memoria di fissazione, nonché un disturbo anterogrado e retrogrado di entità variabile.Le s. di Korsakoff, in tale esito encefalitico, sono segnalate, ma non frequenti. Sono stati inoltre descritti disturbi del comportamento di tipo oro-alimentare che, nelle forme dementigene, si manifestano con introduzione orale di ogni oggetto afferrato, giustificabili forse con l’interessamento rinencefalico. Altrettanto tipici sono gli atteggiamenti oppositivi e aggressivi, con affettività viscosa, importunità assidua, talora reazioni comportamentali brusche, contrastanti con la pseudo-indifferenza e la docilità abituali. Non frequenti sono i disturbi della condotta sessuale, talora in eccesso con disinibizione ed eccitazione, tal altra in difetto con scomparsa della libido. Peraltro, i dati sul comportamento ipo- o ipersessuale sono discordanti, specie se confrontati con altre osservazioni di patologia del lobo temporale (s. di Kluver-Bucy, epilessia temporale, neoplasie temporali profonde, lobectomia temporale).Il liquor dimostra la presenza di un’ipercellularità linfocitaria piuttosto elevata (da 100 a 500 elementi per mm3 e un aumento delle proteine sino a 150 mg%). Non infrequentemente si verifica il riscontro di un liquor ematico per la patologia vascolare associata in sede di lesione.La mortalità è ancora elevata, soprattutto in età infantile, con altrettanto frequenti esiti neurologici di tipo lesionale e/o irritativo con epilessia residua.La terapia, oltre che sintomatica, si giova attualmente delle gammaglobuline e di taluni farmaci antivirali, quali l’adenosina arabinoside, la vidarabina, il metisoprinolo, l’acyclovir, ecc.