GABA (acido g-aminobutirrico)

L’acido g-aminobutirrico è stato identificato nel 1950 da Roberts e Frankel in estratti cerebrali di diverse specie animali, ma solo alcuni anni dopo è stato definitivamente chiarito che il GABA non è soltanto un aminoacido che nel SNC dei mammiferi ha funzione di neurotrasmettitore inibitore, ma rappresenta di fatto il neurotrasmettitore inibitore più abbondante a livello cerebrale, dove il 35-40% circa delle sinapsi sembra essere di natura GABAergica.La distribuzione del GABA nel SNC non è uniforme: le massime concentrazioni si trovano a livello della substantia nigra, nel globo pallido, nell’ipotalamo, nei corpi quadrigemini, nella corteccia cerebrale, nel cervelletto e nell’ippocampo; molti dei neuroni localizzati in tali aree partecipano alla formazione delle vie striato-nigrale, nigro-collicolare, nigro-talamica e nigro-tegmentale. Il GABA è presente anche nelle cellule gliali, dove uno specifico sistema di uptake e di catabolismo contribuisce all’allontanamento dell’aminoacido dallo spazio sinaptico.Il GABA si forma per decarbossilazione dell’acido glutamico, reazione catalizzata dalla glutamato decarbossilasi (GAD), enzima altamente specifico avente come cofattore il piridossal-fosfato, che viene inibito da diversi suoi antagonisti quali i composti idrazidici (isoniazide, tiosemicarbazide). La distribuzione della GAD nel SNC riflette quella del GABA e si trova in forma solubile quasi esclusivamente nel citoplasma delle terminazioni nervose. Il GABA, sintetizzato nel citoplasma, viene immagazzinato nelle vescicole sinaptiche presenti nella porzione terminale degli assoni a opera di un trasportatore specifico che utilizza, sul piano energetico, il gradiente elettrico e di pH presente tra lume vescicolare e citoplasma generato dalla pompa protonica vescicolare (H+-ATPasi). Il GABA viene catabolizzato dall’enzima GABA-a-chetoglutaricotransaminasi (GABA-T), che lo deamina a semialdeide succinica; questa viene ossidata ad acido succinico a opera della deidrogenasi semialdeide succinica NAD-dipendente che entra a far parte del ciclo di Krebs. Il gruppo aminico viene trasferito dalla GABA-T a una molecola di a-chetoglutarato per formare l’acido glutamico, che viene riutilizzato per la sintesi di nuovo GABA. Nelle cellule gliali l’acido glutamico viene trasformato in GABA da una diversa decarbossilasi, denominata GAD II e presente nei tessuti non nervosi. Il catabolismo del GABA può essere bloccato da sostanze che inibiscono l’attività dell’enzima GABA-T, quali l’acido amino-ossiacetico, l’etanolamina-o-solfato e il g-vinil-GABA, tutti composti caratterizzati da attività antiepilettica.Il GABA viene liberato dalle vescicole sinaptiche sia spontaneamente sia in seguito a stimolazione nervosa, quest’ultima con meccanismo Ca+ dipendente. A livello sinaptico esistono specifici meccanismi di ricaptazione che, rimuovendo il neurotrasmettitore dallo spazio sinaptico, pongono fine all’azione inibitoria post-sinaptica. Tali sistemi, presenti a livello sia neuronale sia gliale (che viene considerato il principale), cotrasportano Cl- e Na+ e sono differenziabili sulla base della loro diversa sensibilità all’acido carbossilico cis 1,3 aminocicloesano (ACHC) e alla b-alanina. Numerosi composti sono capaci di bloccare i sistemi di uptake a livello neuronale (acido nipecoico e guvacina) e gliale (prolina e acido nipecoico), potenziando i meccanismi GABAergici.Studi elettrofisiologici e biochimici hanno dimostrato l’esistenza di due diversi siti di legame del GABA, convenzionalmente denominati GABAA e GABAB. Il recettore GABAA è un recettore canale permeabile agli ioni cloro, che attraverso l’aumento della permeabilità della membrana a questo ione determinano una fissazione del potenziale della stessa in prossimità del potenziale di equilibrio del Cl-, attorno ai -70mV, riducendo l’eccitabilità cellulare. Questo tipo di recettore è caratterizzato da un’elevata sensibilità alla bicucullina e al muscimolo (rispettivamente antagonista e agonista selettivi) e contiene siti specifici di legame per benzodiazepine e barbiturici, che ne modulano la funzione. Il recettore GABAA è probabilmente un pentamero costituito da almeno due diverse subunità polipeptidiche; fino a oggi sono state identificate 6 isoforme di subunità a, 3 b, 3 g, 2 r e 1 s; la forma recettoriale più diffusa è probabilmente costituita dalle subunità a, b e g in rapporto stechiometrico 2:2:1. I siti recettoriali delle benzodiazepine, dei loro antagonisti e degli agonisti inversi sono presenti sulle subunità a, mentre nelle subunità b è presente il sito recettoriale per il GABA, il muscimolo e i loro antagonisti. Il recettore GABAB, isolato agli inizi degli anni Ottanta a livello periferico, risulta essere insensibile all’azione della bicucullina e dei GABA-mimetici, è attivato in modo stereospecifico dal GABA e dall’isomero levogiro del baclofen, non è sensibile all’azione delle benzodiazepine e dei barbiturici e non è associato funzionalmente al canale dello ione cloro. A livello centrale, questi recettori sono localizzati sia nei neuroni sia nelle cellule gliali (con distribuzione praticamente sovrapponibile a quella dei recettori di tipo A, a eccezione delle cellule granulari del cervelletto), mentre in periferia sono presenti nelle cellule gangliari, nelle cellule muscolari lisce, nel fegato, nell’utero e in altri tessuti. L’interazione del recettore con l’agonista attiva una proteina G specifica, che determina un’inibizione dell’enzima adenilato ciclasi; si ritiene che questi recettori siano accoppiati anche a canali ionici e alla fosfolipasi C. La riduzione della concentrazione di cAMP si traduce in una riduzione dei livelli di fosforilazione e inibizione funzionale dei canali del calcio voltaggio-dipendenti, implicati nel controllo presinaptico del rilascio di neurotrasmettitori.