NEUROLUE

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La lue (o sifilide) è una malattia trasmessa per via sessuale il cui agente eziologico è il Treponema pallidum: dopo l’infezione primaria il germe si sviluppa, nell’arco di 3 settimane, determinando, nel sito di contagio, lo sviluppo di un nodulo non doloroso che persiste per un periodo di tempo variabile fra 15 giorni e 2 mesi, a seconda della situazione immunitaria dell’ospite. L’invasione del circolo sistemico da parte delle spirochete provoca, dopo molte settimane, il secondo stadio dell’infezione, nel corso del quale circa in un terzo dei pazienti avviene un coinvolgimento asintomatico del SNC e solamente nell’1-3% compare una vera e propria meningite sifilitica acuta. La forma secondaria abitualmente evolve in un periodo latente di infezione cronica che può durare mesi o anni, sino alla comparsa, nel 30% dei pazienti non trattati, del quadro della sifilide terziaria, responsabile delle principali manifestazioni neurologiche (neurolue). In realtà, dopo l’avvento della terapia penicillinica, la neurosifilide ha perso il rilievo clinico presentato sino allo scorso trentennio e la sua incidenza è notevolmente diminuita. Tuttavia, risulta ancora discussa la persistenza di forme cliniche fruste e paucisintomatiche dei due quadri principali tardivi, cioè della tabe e della paralisi progressiva.L’interessamento del sistema nervoso avviene già nelle fasi precoci della malattia, benché per lo più in forma latente, e le gravi manifestazioni tardive, di tipo neurologico, derivano dal carente trattamento nello stadio primario dell’infezione.Esistono diverse entità anatomo-cliniche in base alla localizzazione, con diverso processo patologico ed evolutivo, caratterizzate da un interessamento differenziale a carico di parenchima cerebrale, meningi o sistema vascolare.Clinicamente, la sifilide può essere classificata in:sifilide recente (sintomatica, primaria e secondaria; asintomatica o latente; neurosifilide recente latente);sifilide tardiva (o terziaria) sintomatica (a carico dell’apparato cardiovascolare; a carico del sistema nervoso – tipo gommoso, tipo meningo-vascolare, tipo parenchimatoso) o asintomatica (tardiva o latente).La sifilide recente è di competenza del venereologo, ma può presentare manifestazioni anche neurologiche, prevalentemente di tipo meningeo, clinicamente evidenti o latenti, ma comunque con positività liquorale.La neurosifilide recente latente, con localizzazione di gomme a carico del SNC, risulta invece del tutto eccezionale. Nella forma asintomatica tardiva, peraltro rara, pur con liquor positivo, non sono presenti segni clinici.Quadri meningei. La forma meningea della neurolue comprende diversi quadri quali meningiti abitualmente croniche, raramente acute e sovente latenti; la pachimeningite cervicale ipertrofica; la forma gommosa. Nel periodo primario-secondario dell’infezione sono presenti sia forme meningitiche pure (1-3% dei pazienti), per lo più a carico della sola leptomeninge, con andamento clinico acute diffuse, sia forme meningitiche latenti, di tipo subclinico. Il liquor dimostra una marcata linfocitosi e iperalbuminoracchia, con precipitazione del benzoino colloidale nella frazione media e positività per la spirocheta (RW, FTA, TPHA, VDRL). L’ipotesi diagnostica eziologica si basa sulla concomitanza di tale quadro con il dato anamnestico di un contagio sifilitico recente e/o con l’esistenza di associati segni cutaneo-mucosi. Talora possono essere interessati alcuni nervi cranici. La meningite latente si presenta con maggiore frequenza della forma acuta, contemporaneamente all’infezione secondaria, o, meno di frequente, alla primaria. Risulta come paucisintomatica, con cefalee persistenti a esacerbazione serotina o notturna. Il liquor si dimostra patologico (aumento degli elementi, iperalbuminoracchia, positività delle reazioni treponemiche) sino nel 70% dei soggetti valutati. Nella maggior parte dei casi, se non trattata, esita in una forma tardiva parenchimatosa. I disturbi psichici del periodo secondario sono meno gravi rispetto a quelli osservabili nelle fasi successive, esprimendo fenomeni generici correlati alla tossinfezione o alla reazione meningea. Sono descritti, in tale fase, quadri di brusca confusione mentale in iperpiressia e, raramente, confabulazione e onirismo, con forme allucinatorie (“allucinosi sifilitica “di Plaut) con prevalenza degli elementi dispercettivi rispetto alla destrutturazione della coscienza. Tali manifestazioni rappresentano una dimostrazione precoce dello spiccato neurotropismo del treponema e significano un coinvolgimento parenchimale di tipo meningo-encefalitico. Nel periodo terziario, invece, le meningiti dimostrano costantemente un andamento cronico.Il quadro anatomo-patologico dimostra un interessamento non solamente della leptomeninge, ma anche della dura madre, con fenomeni di proliferazione a tipo granulomatoso, a lento sviluppo, diffuso o circoscritto, con presenza di un tessuto di granulazione (con elementi connettivali, linfociti, plasmacellule e, talora, cellule giganti) localizzato prevalentemente a livello encefalico basale dove possono anche riscontrarsi sporadiche formazioni di granulomi (gomme). Talora, la flogosi si estende al rivestimento ependimale dei ventricoli costituendosi una ependimite granulare luetica. Abitualmente, tali meningiti della base comportano un precoce interessamento di alcuni nervi cranici, più frequentemente il III, VI e IV paio con precoce coinvolgimento del nervo ottico, specie a livello chiasmatico. Ne conseguono disturbi dell’oculomozione e atrofia ottica secondaria. Rare sono le forme con quadri di tipo infundibolo-tuberale comportanti diabete insipido, sindrome adiposo-genitale, obesità e disturbi dell’organizzazione del sonno.Il quadro della pachimeningite cervicale ipertrofica risulta caratterizzato da una reazione fibroblastica con ispessimento della dura madre e fusione dei foglietti meningei, che può comprimere, in una struttura rigida, tanto il midollo quanto le radici spinali. A una sindrome midollare si associa frequentemente un’amiotrofia del cingolo scapolare e dei muscoli della mano. Alla valutazione liquorale, oltre al quadro tipico sifilitico e alla dissociazione albumino-citologica, si evidenzia una prova manometrica di Queckenstedt positiva, che dimostra il blocco liquorale.Le gomme luetiche rappresentano un’affezione, oggi molto rara, a prevalente sede corticale superficale, caratterizzata da una granulomatosi diffusa (gomme miliari), o da granulomi, abitualmente solitari, di maggiori dimensioni, a seconda dello stato immunologico del soggetto. Il quadro clinico decorre con una sintomatologia focale cerebrale o come occupante spazio.Quadri neurovascolari. La sifilide vascolare è caratterizzata da una proliferazione fibrosa dell’intima con rottura dell’elastica e iperplasia endoteliale (endoarterite di Heubner) a carico delle grandi e medie arterie della base cranica, con conseguenti disturbi clinici di tipo trombotico e/o emorragico, ritenuti in passato responsabili di patognomoniche emiplegie a esordio brusco e, frequentemente, transitorie e incomplete. È possibile anche una forma vascolare spinale‚ con necrosi midollare da arterite dell’arteria spinale anteriore e dei suoi rami, caratterizzata clinicamente da una mielite trasversa acuta, disturbi sfinterici e anestesia termodolorifica con abituale risparmio della pallestesica per il raro coinvolgimento ischemico dei cordoni posteriori. I modesti disturbi psichici nella forma meningo-vascolare ricalcano quelli delle sindromi psico-organiche, caratterizzate da deficit mnesici, rallentamento ideativo e disturbi dell’umore. Fra gli episodi confuso-demenziali rientrano descrizioni di quadri clinici di tipo Korsakoff.Quadri parenchimali. I quadri clinici della sifilide parenchimatosa sono rappresentati dalla paralisi progressiva, dalla tabe dorsale e da quadri misti di tabo-paralisi. La paralisi progressiva (o secondo altre dizioni storiche anglosassoni demenza paralitica o paralisi generale) è una meningoencefalite cronica luetica, descritta da Bayle nel 1822, che compare 10-20 anni circa dopo l’infezione primaria nei casi misconosciuti o curati incompletamente e la cui eziopatogenesi è stata ipotizzata solamente nel 1879 da Fournier e confermata, con l’individuazione del treponema nel cervello di soggetti affetti, nel 1913 a opera di Noguchi e Moore. Lo studio della paralisi progressiva ha fornito dati storici fondamentali riguardanti le correlazioni fra aree del SNC, sintomi neuropsichiatrici e immunologia del SNC. Macroscopicamente risulta caratterizzata da un ispessimento delle leptomeningi, da un’atrofia corticale, specialmente in sede frontale, e da dilatazione ventricolare prevalente a livello del terzo ventricolo. Microscopicamente sono presenti un’infiltrazione linfoplasmacellulare perivasale, una degenerazione neuronale specie a carico della corteccia fronto-temporo-parietale, una reattività astrocitaria di tipo gemistocitico e cellule a bastoncello (Stäbchenzellen) che rappresenterebbero una condizione tipica della microglia reattiva in condizioni di cronicità. Il quadro clinico di tale affezione dimostra peculiari associazioni fra segni psichici, neurologici e umorali. La sintomatologia di esordio è abitualmente insidiosa come comparsa e irregolare nell’evoluzione, con turbe psichiche (mnesiche, attentive, comportamentali disinibitorie, timiche, ecc.) e neurologiche (astenia, cefalea, episodi vascolari acuti, crisi comiziali, deficit nervi cranici). L’esordio psichico acuto può manifestarsi con un episodio ipomaniacale o francamente maniacale (sino all’“euforia paralitica”) oppure, più facilmente, con un disturbo di tipo depressivo, sino a forme di depressione maggiore, sia a tinte inibite, sia di tipo melanconico, sia ancora con importante componente somatica. In questa fase era stata descritta una forma clinica caratteristica, storicamente definita “forma medico-legale della paralisi progressiva incipiens”, caratterizzata da turbe del comportamento con furti, esibizionismo, alterazioni della condotta sessuale, correlati sovente a una scarsa critica megalomanica o a esordio di turbe demenziali, come dimostrato dalla condotta incoerente, assurda e dalla malaccortezza di tali azioni. L’esordio neurologico acuto risulta più raro di quello psichico e avviene attraverso la comparsa di crisi comiziali, focali o generalizzate, episodi vascolari localizzati (con residui disturbi motori o del linguaggio), deficit dell’oculomozione con paresi del III, IV o VI nervi cranici. Fra i disturbi cognitivi dominano il deficit attentivo, costante come quello mnesico, particolarmente a carico della memoria di fissazione, talora malamente compensato da una confabulazione grossolana. La capacità denominativa risulta ridotta, così come la capacità critica. Nella fase di stato concomitano costantemente turbe sia psichiche sia neurologiche e i termini di “paralisi generale” e “paralisi progressiva” esprimono per l’appunto tanto il carattere di globalità del disturbo motorio quanto quello di evolutività. L’alterazione della coordinazione motoria risulta precocemente, mentre i veri disturbi paretici e paralitici compaiono nelle fasi avanzate di malattia. I tremori sono costanti, inizialmente nel territorio labio-linguale, poi si estendono anche alle estremità, con tremore fine a riposo che si incrementa massivamente nell’intenzionalità con grave compromissione della grafia. Sono presenti fascicolazioni della lingua e discinesie, ben evidenti nella protrusione linguale, favorenti i caratteristici disturbi disartrici e progressivi del linguaggio. Caratteristica è la presenza del segno di Argyll-Robertson, con abolizione del riflesso alla luce e conservazione del riflesso all’accomodazione e alla convergenza, la cui spiegazione risulterebbe nella presenza di un’ependimite sifilitica con gliosi subependimale a livello mesencefalico, con interessamento delle fibre pre-tettali collegate al riflesso fotomotorio. Il quadro psichico della paralisi progressiva è dominato dalla forma espansiva, con idee di grandezza, di tipo megalomanico. Più rara è l’ideazione delirante di tipo depressivo.Il quadro demenziale della neurolue parenchimale risulta globale e progressivo, con precoce comparsa dei disturbi attentivi e mnesici e disorientamento spazio-temporale. La perdita dell’autocritica è costante, facilitata dall’umore euforico, cosicché l’ideazione risulta florida, ma incoerente e contraddittoria, con risposte di traverso e fuga delle idee. La mancanza di critica induce rapide regressioni, con liberazione istintuale attraverso atteggiamenti di aggressività, bulimia e condotte erotiche.La tabe dorsale rappresenta la forma più frequente di neurosifilide, anch’essa compare a distanza di 10-20 anni dall’infezione luetica e dimostra una localizzazione a carico delle radici e dei cordoni posteriori. La lesione principale sarebbe localizzata a livello del nervo radicolare di Nageotte, localizzato tra il ganglio e lo spazio subaracnoideo, e quindi le lesioni dei cordoni posteriori rappresenterebbero una classica degenerazione walleriana, con demielinizzazione delle fibre. La sintomatologia comprende principalmente dolori lancinanti, di notevole intensità, e disturbi parestesici prevalenti agli arti inferiori. Caratteristiche sono anche le crisi dolorose viscerali, con brusche gastralgie e dolori addominali, tali da simulare una patologia organica acuta. Altre sedi di sintomatologia algica acuta sono quelle laringea, cardiaca, anch’esse fuorvianti sulla patologia in atto. Obiettivamente sono presenti disturbi della sensibilità con aree di ipoestesia tattile o dolorifica (caratteristico il segno di Abadie con insensibilità alla compressione del tendine di Achille). La perdita della sensibilità profonda (con alterazione del senso di posizione, ipo- o anapallestesia) si manifesta parallelamente a una relativa conservazione della sensibilità superficiale (“dissociazione tabetica”): l’atassia conseguente si evidenzia sia nei disturbi della stazione eretta sia della deambulazione e si aggrava con la chiusura degli occhi. I riflessi propriocettivi tendono a scomparire, specie agli arti inferiori, parallelamente alla comparsa di riduzione del tono muscolare: l’ipotonia contribuisce a un’abnorme escursione articolare. Sono presenti disturbi trofici, sia ossei con fratture patologiche, sia articolari con le caratteristiche artropatie tabetiche: noto era il “mal perforante” rappresentato da una piaga torpida e indolore, localizzata soprattutto al calcagno. I disturbi oculari sono frequenti e rappresentati da oftalmoplegie e dal già descritto fenomeno di Argyll-Robertson, sino a gravi disturbi visivi in rapporto a una atrofia ottica primaria. I disturbi psichici nella tabe dorsale, associati ai disturbi neurologici, sono verosimilmente correlati a un interessamento encefalico e caratterizzati da disturbi dell’umore in un contesto intellettivo abitualmente integro. Altri quadri psichici, quali la demenza tabetica, si avvicinano maggiormente a quelli osservati nelle forme encefaliche della neurolue. Le psicosi deliranti croniche a tinte cenestesiche si innestano facilmente sul disturbo sensitivo e sulla polifocalità di disturbi organici, come descritto nella caratteristica s. di Pierret-Rougier.La diagnosi di neurosifilide trova conferma sulla base dei segni e sintomi clinici precedentemente descritti, associati a una positività sierologica per l’infezione treponemica (FTA o MHA-TP) e alla presenza di anomalie liquorali (pleiocitosi, aumento delle proteine, positività CSF-VDRL). Il test VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) e il RPR (Rapid Plasma Reagin) possiedono elevata sensibilità, ma scarsa specificità essendo correlati ad antigeni non treponema-specifici: sono per lo più utilizzati come indagini di screening ed eventualmente come monitoraggio dell’attività della malattia e della risposta al trattamento. I test che invece individuano direttamente gli anticorpi diretti verso gli antigeni treponemici, e quindi impiegati a fini diagnostici, sono il FTA (Fluorescent Treponema Antibody) e il MHA-TP (Micro Hemagglutinin Assay for antibodies to T. pallidum): dimostrano elevata specificità, sono utilizzabili esclusivamente sul siero e non per le ricerche liquorali e persistendo positivi anche dopo risoluzione della malattia; non risultano utili nella valutazione della risposta terapeutica.Il primo approccio terapeutico verso la neurolue fu la malarioterapia, messa a punto da Wagner von Jauregg nel 1917, basandosi sull’osservazione di un miglioramento neuropsichico in corso di febbri malariche nei soldati con sifilide, e che trovò fondamento più tardi nel concetto di aumento di permeabilità della barriera ematoencefalica. Per un’estrapolazione di tali risultati la piretoterapia fu, in seguito, meno correttamente, applicata alla terapia della schizofrenia. Negli stessi anni fu dimostrata l’efficacia dello stovarsolo sodico e, finalmente, agli inizi degli anni Quaranta, dopo l’ulteriore impiego del bismuto, Mahoney introdusse la terapia penicillinica nella cura di tale affezione. Col passare del tempo, l’intervento terapeutico precoce con penicillina ha notevolmente modificato la sintomatologia della neurolue, con pressoché totale scomparsa del grande delirio megalomanico, delle manifestazioni deliranti di tipo ipocondriaco e, soprattutto, dell’andamento irreversibilmente progressivo verso la demenza e l’exitus per patologia intercorrente.

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