OPPIOIDI ENDOGENI

Definiti anche peptidi oppioidi, sono rappresentati da proteine di breve lunghezza costituite da meno di 100 aminoacidi. Appartengono al più ampio gruppo dei neuropeptidi. È probabile che nel corpo umano siano presenti circa 300 neurotrasmettitori peptidici. Vengono prodotti nel corpo cellulare per trascrizione e traduzione di un messaggio genetico; vengono accumulati nelle vescicole sinaptiche e rilasciati dai terminali assonali. Hanno un’azione neuroregolatoria a livello del SNC interagendo con i neurotrasmettitori stessi. La loro attività è interrotta e regolata dall’azione di enzimi detti peptidasi. Oltre ai meccanismi regolatori, i peptidi neuroattivi sono sottoposti a ulteriori e più fini meccanismi regolatori. Infatti, un trattamento differenziale dell’acido ribonucleico (RNA) trascritto inizialmente dall’acido desossiribonucleico (DNA) può determinare la sintesi di RNA messaggeri diversi (mRNA). Questi ultimi codificano, in realtà, per peptidi molto più lunghi, definiti prepro-ormoni, clivati nel corpo cellulare prima di essere accumulati come pro-ormoni nelle vescicole ed essere trasportati ai terminali assonali. Solitamente, durante la fase di trasporto, il pro-ormone viene ulteriormente clivato, in modo da ottenere la forma finale del peptide, che a tal punto può essere sottoposto a ulteriori modificazioni post-translazionali. Gli o.e. fanno dunque parte di un numeroso gruppo di neurotrasmettitori peptidici comprendente anche la sostanza P, la neurotensina, la colecistochinina, la somatostatina, la vasopressina e l’ossitocina.Vengono attualmente distinte 3 famiglie di peptidi oppioidi, ognuna derivante da uno specifico precursore, distinte prevalentemente per le modalità di sintesi e per la distribuzione all’interno del SNC: le enkefaline, le endorfine e le dinorfine.Le enkefaline (met-enkefalina, leu-enkefalina, octapeptide enkefalina, eptapeptide enkefalina) derivano dalla scissione di un polipeptide precursore composto di 265 aminoacidi, la proenkefalina. La loro distribuzione è ubiquitaria nel SNC, con maggiori concentrazioni a livello dell’ipotalamo, dell’amigdala e dei nuclei della base. In genere, le enkefaline sono contenute all’interno di interneuroni, spesso con altri neurotrasmettitori.Le endorfine derivano, invece, da un precursore polipeptidico di 239 aminoacidi, la propiomelanocortina (POMC), il cui frammento terminale costituisce la b-lipotropina (b-LPH), a sua volta scindibile in altri polipetidi attivi (tra cui b MSH e b-endorfina). La maggior concentrazione di b-endorfine è a livello dell’ipofisi anteriore e intermedia. Nel SNC, viceversa, la quota maggiore di endorfine risulta a livello del nucleo arcuato dell’ipotalamo, con proiezioni alla sostanza grigia periacqueduttale, al nucleo periventricolare dell’ipotalamo e ad alcuni nuclei talamici; un secondo gruppo è situato nel nucleo del tratto solitario, con proiezioni tuttora meno definite.Le dinorfine (dinorfina A, dinorfina B, neoendorfina) derivano dal precursore prodinorfina. Si trovano soprattutto concentrate nell’ipofisi posteriore e, per quanto riguarda il SNC, nell’ipotalamo, nell’ippocampo, nel mesencefalo, nel corpo striato e, in minor misura, a livello corticale e cerebellare.I recettori oppioidi (per definizione, siti di legame ad alta affinità per il naloxone) sono rappresentati da numerosi sottotipi, sulla base delle specifiche caratteristiche di affinità. Attualmente, sono stati individuati i recettori “m”, “d” e “k”, ognuno con distribuzione differenziata nelle diverse aree cerebrali e in particolare a livello del sistema limbico, del sistema extrapiramidale, nel talamo, nella sostanza grigia periacqueduttale e nella corteccia. Il legame dei peptidi oppioidi con tali recettori esplica un’azione prevalentemente modulatoria sulla sensibilità di recettori per altri neutrasmettitori. Essi esercitano un’azione relativamente lunga, su aree sinaptiche vaste e la loro azione dipende dal sistema neurotrasmettitoriale nel quale vengono liberati. Tali molecole hanno mostrato un’azione regolatrice sul comportamento e sulle emozioni, non legata a comportamenti elementari, come quelli riflessi, ma di tipo “organizzativo” nell’ambito di comportamenti motivati legati a programmi fondamentali di adattamento e sopravvivenza.Una delle prime azioni a essere individuata è stata quella analgesica e di modulazione sugli stimoli nocicettivi, ma si è visto che gli o.e. hanno azioni multiple e complesse come la regolazione dei comportamenti alimentari, nei processi di apprendimento, nelle reazioni di attaccamento e perdita e nella reazione da stress, sia a livello centrale sia periferico.Sulla base di queste conoscenze è stata indagata anche la funzione di questi peptidi in alcune patologie psichiatriche, in particolare nella schizofrenia. Le metodiche di ricerca sono state il dosaggio liquorale e plasmatico di b-endorfina, la ricerca di peptidi anomali, l’esame post mortem del contenuto peptidico di specifiche aree cerebrali, l’esame della risposta clinica al trattamento sia con peptidi oppioidi sia con loro antagonisti. I risultati sono stati più sovente contraddittori e necessitano di ulteriori approfondimenti.I risultati più suggestivi sono attualmente quelli relativi alle risposte ai trattamenti con derivati della g-endorfina (des-tirosina g-endorfina e des-enkefalina g-endorfina) e con naloxone. Le prime hanno dimostrato una potente azione antipsicotica di tipo neurolettico simile, più evidente su pazienti con sindrome di tipo ebefrenico o paranoideo. Per quanto riguarda il naloxone, antagonista dei recettori oppioidi, esiste un’ampia concordanza nel riportare una netta riduzione delle allucinazioni uditive, dose-dipendente, evidente già dopo alcune ore dalla somministrazione del farmaco. I dati relativi all’azione sul quadro psicotico più in generale sono ancora contraddittori.Sulla base di questi e altri studi emerge un modello conclusivo che prevede, in condizioni fisiologiche, l’esistenza di un equilibrio funzionale tra attività cerebrale di tipo b- e g-endorfinico, alterato nel senso di una prevalenza della prima nel caso di sintomatologia schizofrenica produttiva, e compensabile dalla somministrazione della seconda, a cui verrebbe riconosciuto un ruolo di “neurolettico endogeno”.Anche nei disturbi dell’umore è stato indagato un possibile ruolo dei peptidi oppioidi, senza però giungere a risultati definitivi, anche se sono stati riscontrati alti livelli di b-endorfine in pazienti depressi. L’ubiquitarietà e l’azione multipla dei peptidi oppioidi all’interno del SNC fa pensare a un loro coinvolgimento in numerose altre patologie psichiatriche (ad es., i disturbi d’ansia, la sindrome premestruale, la tossicodipendenza, ecc.); tuttavia, allo stato attuale delle conoscenze non è possibile trarre considerazioni definitive, in quanto la reale funzione di queste molecole nel nostro organismo e i loro complicatissimi rapporti con i sistemi recettoriali e neurotrasmettitoriali devono essere ancora indagati profondamente.